肝纤维化血清学检测指标的研究进展

田红娟

河北省消防总队门诊部，河北石家庄 050035

肝纤维化是肝细胞受到某些因素刺激发生坏死时出现的一种肝内纤维异常增生，以肝组织中细胞外基质成分过度沉积为特征，是临床各种急、慢性肝病的常见病理转归。根据病理诊断肝硬化可分为六期，早期肝硬化具有可逆转性，所以对肝硬化的早期诊断、早期评判肝硬化程度对肝硬化的治疗、预后，甚或逆转有重要的临床意义。目前，病理学是肝硬化诊断的“金标准”，但病理学检查有其自身的缺陷，比如具有损伤性、取材存在差异性、难以做到多次重复检测和价格昂贵等，所以不能得到广泛的应用。多种方法从各方面相比较而看，血清学检测相对是临床最常见的诊断方法。本篇意在总结此种方法的应用现状、临床意义，来评价血清学诊断方法的优劣，从而为血清学检测方法的发展方向提出些许意见和建议。

1 血清学指标

血清学检测指标主要包括细胞因子、胶原酶类和细胞外基质三大类，下面将分作论述。

细胞外基质主要包括纤维连接蛋白（FN）、Ⅲ型前胶原（PCⅢ）、Ⅳ型胶原（CⅣ）、血清透明质酸（HA）、层黏连蛋白（LN）等。FN是一种多功能大分子的非胶原糖蛋白，在肝脏所有细胞间隙都可以检测得到，肝纤维化越重，其血清中的含量越低；肝病患者血清FNR的水平与肝纤维化的严重程度呈正相关[1]。Ⅲ型胶原是正常肝内的主要胶原成分，Ⅲ型前胶原是Ⅲ型胶原的前体；肝纤维化的过程中，Ⅲ型胶原合成增多、降解减少，所以有研究报道血清Ⅲ型前胶原增高提示活动性肝纤维化，动态监测Ⅲ型前胶原水平可以判断肝纤维化的程度[2]。HA是目前诊断肝纤维化血清学指标敏感性和特异性较高的一种。胶原酶类包括脯氨酰羟化酶（PH）、脯氨酸肽酶（PLD）、金属蛋白酶（MMPs）及其抑制物（TIMP1）等。PH、PLD是与胶原蛋白的合成、分解密切相关的酶类，其活性与纤维形成的刺激相关；肝细胞损伤之后、胶原增生之前，PH的活性明显升高；MMPs与组织修复、纤维化和肿瘤转移浸润等有密切关系，有研究报道肝纤维化早期，MMPs呈轻度升高，在肝纤维化中晚期则活性降低[3]。 细胞因子类包括转化生长因子 β1（TGF-β1）、血小板源性生长因子（PDGF）等。TGF-β对细胞的增殖、发育、转化、分化都有一定的调节作用，是目前最强的细胞外基质沉积促进剂；PDGF是血小板分泌，是通过抑制胶原的降解而导致肝纤维化的细胞因子。

2 临床应用和意义

很多临床研究报道了血清学检测指标的临床应用意义，对诸多指标进行了疾病相关性的评估。王胜等[4]认为Ⅳ胶原对判断肝硬化有较高敏感性（72%）和特异性（94%），是反映活动性肝纤维化的良好指标。张鲁榕等[5]于1991年国内首先报道在肝炎到肝硬化发展过程中，血清HA含量逐渐升高，对肝硬化的诊断准确率高达89.77%，敏感度为86.89%。刘君等[6]通过临床研究，与肝活检病理学结果进行比较，血清 TGF-β1、HA、PCⅢ、CⅣ及 LN 诊断肝纤维化的敏感性分别为81.82%、80%、75%、60%、65.22%，特异性分别为 75%、58.82%、86.36%、75%、82.35%。 张竹美[7]临床研究发现肝纤维化患者透明质酸、层粘连蛋白及Ⅲ型前胶原血清水平均较健康体检者高，且中重度慢性肝炎、肝硬化患者透明质酸、层粘连蛋白及Ⅲ型前胶原水平较健康体检者显著升高，差异有显著统计学意义。彭婕[8]在实验研究中根据《肝纤维化诊断及疗效评估共识》中肝纤维化分期将其分为轻、中、重度三个等级，随着模型兔肝纤维化程度加重，肝纤维化血清学指标HA、PCⅢ、LN及CⅣ均逐渐增高；并且HA、PCⅢ、LN、CⅣ与肝纤维化分期之间存在正相关性，其相关系数分别为 0.614、0.560、0.360、0.718，其中以CⅣ与肝纤维化分期之间关系最为密切。胡义扬等[9]研究表明：慢性乙型肝炎肝纤维化患者血清γ-谷氨酞转肽酶活性和凝血酶原时间的下降、凝血酶原时间、白蛋白、血清透明质酸和Ⅲ型前胶原肽含量的变化有助于肝纤维化减轻与否的判断和药物疗效评价；而血清层粘连蛋白和Ⅳ型胶原含量在肝纤维化诊断中的价值有待商榷[9]。

马福禄等[10]研究血清HA、PC-Ⅲ、CⅣ和LN水平可反映慢性肝病的病情轻重,动态观察其变化可掌握病情演变,并可作为诊断肝纤维化的血清检测指标。张凡等[11]分析：血清CⅣ、LN、HA、PC-Ⅲ水平测定可较好反映肝纤维化程度，HA、LN、CⅣ与病理诊断呈正相关。

3 研究进展及发展方向

血清学诊断方法取材方便、价格低廉，可以随时进行动态观察、早期诊断。目前我国有慢性无症状乙肝病毒携带者约1.2亿，慢性乙肝患者约3000万，随着年龄增长则更易发生肝纤维化，进而进展为肝硬化及肝癌，给患者和社会造成沉重的负担[12]。因此研究者们通过不同方法的研究力图寻找出廉价高效无创的指标以便及早诊断肝纤维化，防止肝硬化。近年来有较多研究采用血清学指标来诊断肝纤维化形成、观测肝纤维化进展程度，以及观测判断抗纤维化药物的临床疗效，是医务工作者研究的一大热点[13]。国内外诸多学者参与肝纤维化形成过程中各种基质成分、细胞因子、蛋白酶类及介质等多方面的研究，亦有在蛋白水平、分子水平对优势单项指标进行合理组合，提出肝纤维化诊断的积分方案，但尚未形成一个完备、严谨的方案，尚需有待进一步的研究和探索；血清学检测指标虽然较多，但每项指标又有其弊端，如透明质酸易于受到体内多种代谢因素的干扰，转化因子β不能反映病程动态变化等，临床宜巧妙联合应用以便避免单项检测的不足[14]；一些血清学指标的变化与肝脏损伤、肝纤维化水平及程度密切相关，所以若想通过血清学指标来准确反映肝纤维化的程度，必须具备高度的肝脏特异性以及生物半衰期不受尿液排泄、胆汁分泌等影响，这也是将来医务工作者将要努力的方向[15]。

[1]张春兰，石亚玲.肝纤维化指标与疾病程度、病毒含量及病理的关系[J].世界华人消化杂志，2000，32（1）：447.

[2]何云，王建宾，王宇明.肝纤维化程度诊断方法评价[J].成都军区医院学报，2002，4（3）：35.

[3]Okazaki I，Watanabe T，Hozawa S，et al.Molecularme chanism of the reversibility of hepatic fibrosis with special reference to the role of matrix metalloproteinases[J].J Gastroenterol Hepatol，2000，15（1）：26.

[4]王胜，候元，柳忠辉.肝病患者血清IV型胶原肽检测及临床评价[J].吉林医学，2007，28（1）：26-27.

[5]张鲁榕，孔宪涛，张国治，等.血清透明质酸在诊断肝硬化中的价值[J].中华消化杂志，1991，11（2）：67.

[6]刘君，陈娜.肝纤维化血清学指标的临床意义[J].检验医学与临床，2012，9（3）：320-321.

[7]张竹美.78例肝纤维化患者血清学指标检测临床观察[J].中国医药指南，2011，9（16）：277-278.

[8]彭婕，冯菲，潘桂霞，等.血清学指标在兔肝纤维化模型中的实验研究[J].山西医科大学学报，2012，43（5）：321-322.

[9]胡义扬，刘平，刘成，等.基于肝组织病理动态变化情况探讨血清学指标在肝纤维化诊断中的意义[J].中华肝病杂志，2006，14（3）：174.

[10]马福禄，孙序银，宋自春，等.慢性肝病患者血清HA、PC-Ⅲ、CIV和LN检测的临床意义[J].标记免疫分析与临床，2010，17（2）：74.

[11]张凡，邓林，王波，等.肝纤维化指标与肝穿结果的相关性研究[J].中国医药前沿，2009，4（12）：83.

[12]杨顺，肖燕，林军，等.肝纤维化血清学指标检测在病毒性肝炎肝纤维化诊断中的价值[J].苏州大学学报（医学版），2008，28（3）：430-433.

[13]钟月华.肝纤维化血清学临床生化诊断指标的评价[J].广西中医学院学报，2007，10（2）：138-140.

[14]林英辉.肝纤维化临床检验血清学检测指标的研究进展[J].中外医疗，2008，24：130-131.

[15]高春芳.肝纤维化实验室诊断现在及展望[J].中华肝脏病杂志，2006，14（3）：211-212.