头孢拉定缓释片的研制

王 兰， 龚 频， 张 楠， 张 瑞

(陕西科技大学 生命科学与工程学院， 陕西 西安 710021)

0 引言

头孢拉定适用于敏感菌所致的耳鼻咽喉感染、肠炎及痢疾感染、泌尿生殖道感染及皮肤软组织感染等，由于其抗菌谱较广、不良反应轻微、价格适中和使用方便，近20年来，在我国临床应用甚为广泛，已成为临床抗感染的一线用药，而且是肾毒性最低的一代头孢，其安全性好、毒性低，是孕妇和哺乳期妇女的最佳选择，但头孢拉定t1/2约为1 h，市售大多为普通胶囊和普通片剂，需要频繁给药，患者顺应性较差.

本文依据中国药典对缓释制剂的要求，采用累积释放率为指标，以丙烯酸树脂II号为缓释骨架材料，通过筛选处方、工艺制备出符合要求的头孢拉定缓释片，分析其释药机制，并对一些可能影响药物释放度的因素进行考察.

1 药品与仪器

头孢拉定(浙江昂利康制药有限公司)，丙烯酸树脂II号(湖州展望化学药业有限公司)，盐酸(北京化工厂)，磷酸二氢钾(天津市东丽区天大化学试剂厂)，氢氧化钠(天津市恒光化学试剂制造有限公司)，乳糖、硬脂酸镁(天津市科密欧化学试剂有限公司).

UV-1800紫外可见分光光度计(北京瑞利分析仪器公司), 752型紫外可见光分光光度计(上海光谱仪器有限公司)，ZRS-8G智能溶出仪(天津大学无线电厂)，TDP单冲式压片机(上海天合制药机械厂)，JA2003N分析天平(上海精密科学仪器有限公司).

2 体外释放度测定方法建立[1]

2.1 不同介质中紫外检测最大吸收波长的选择

分别配制在0.1 mol/L盐酸溶液、pH7.4磷酸盐缓冲液中适宜浓度的头孢拉定溶液，在200～400 nm波长范围内进行扫描，确定其最大吸收波长，分别为257 nm与262 nm.其紫外扫描图如图1、图2所示.

2.2 不同介质中标准曲线方程的建立

图1 头孢拉定在0.1 mol/L盐酸溶液中

图2 头孢拉定在pH7.4磷酸盐缓冲液中

精密称取头孢拉定0.01 g，分别用0.1 mol/L盐酸溶液与pH7.4的磷酸盐缓冲液溶解定容至200 mL，精密量取2.0、4.0、5.0、6.0、8.0、10.0 mL分别置于10 mL容量瓶中，定容，摇匀，以相应介质做空白对照，分别在257 nm与262 nm波长处测定吸光度，并根据结果绘制标准曲线，结果为：A=0.005C+0.059 9(R2=0.997 8，n=6)与A=0.007 1C+0.003 4(R2=0.997 7，n=7).

3 处方与制备工艺筛选

3.1 处方筛选

根据基本处方配比，调节丙烯酸树脂Ⅱ号用量依次为20%、30%、40%、50%优化处方，从图3中可以得出随着丙烯酸树脂II号用量的增加，累积释放率呈现减缓趋势，但在用量为40%、50%时，累积释放率整体已变化不大，且缓释片缓释效果已达到国家药典要求，为了进一步确定丙烯酸树脂II号的最佳用量，制备丙烯酸树脂II号用量为35%的样品，结果如图3.

图3 丙烯酸树脂II号最佳用量的筛选

图3显示丙烯酸树脂II号用量35%时累积释放率变化曲线与用量40%、50%时几乎相似，且释药速率曲线均符合2010版国家药典规定，为最佳用量.由此得到最优处方见表1.

表1 最优处方

3.2 制备工艺筛选

图4 制备工艺对释药速率的影响曲线

分别对湿法制粒法，粉末直接压片法二种方法从制备过程的难易程度和对释药速率的影响进行比较，结果如图4.由图4可知，从制备过程的难易程度和对释药速率的影响的比较可知，粉末直接压片法较适于头孢拉定缓释片的制备[2].

4 缓释片重现性实验[3]

在相同实验条件下，将由相同制备工艺制备出的3批缓释片(分别记为01、02、03)分别进行释放度试验. 结果如图5，显示头孢拉定缓释片的批间制备工艺重现性好，3批制剂的释放曲线之间相差不大.

图5 01、02、03批缓释片释药速率曲线

5 释放均一性实验[3]

将最优处方在相同制备工艺下制备3批样品01、02、03, 用其中1批制剂置4杯溶出仪中按释放度测定方法测定释放度，以考察其释放均一性，如图6，结果显示所制备的头孢拉定缓释片的批内释放均一性良好.

图6 批内4片缓释片释药速率曲线

6 非处方因素对释放度影响的考察[4-7]

6.1 体外释药试验方法的考察

分别用篮法和浆法进行释药试验考察，比较同一批药物释药速率曲线的差异,如图7，结果显示篮法进行释药试验时效果要优于桨法.

6.2 释放介质的考察

考察结果如图8，显示药物的释放与释放介质有一定关系，在酸中缓释效果良好，但在缓冲液中无缓释效果.

图8 不同介质中释药速率曲线比较

6.3 片剂硬度的考察

分别对同一批颗粒在片重相同的情况下在不同压力下压片，制备硬度3 kg、6 kg、8 kg的3批样品， 考察片剂硬度对释药速率的影响，结果如图9，显示片剂硬度为6 kg时缓释效果要优于8 kg与3 kg.

图9 片剂硬度对释药速率的影响曲线

6.4 制剂片形的考察结果

由图10可知，圆片和异形片释药速率曲线相差不大，说明片形对释药速率曲线影响不大.

图10 片剂片形对释药速率的影响曲线

7 影响粉末直接压片因素的考察

7.1 休止角的测量

使用注入法，通过测定粉体层的高度和圆盘半径后计算而得休止角，tanθ=高度/半径，分别测量3次，结果如表2.

表2 休止角测定结果

由表2可知，休止角3次测量平均值为31.85度,小于40度，因此可以满足生产过程中流动性的需求；标准偏差SD值为0.179 9，相对标准偏差RSD为0.564 8%，小于要求的2%，表明该方法精密度良好，符合方法学要求.

7.2 滑角的测量

使用容器倾斜法，分别使用量角器测量斜面与水平面形成的最大角和测定尺高和尺长得sinθ两种测量方法，结果如表3.

表3 滑角测定结果

由表3可知，2种方法的测量结果偏差为0.22度，平均值为37.51度，小于40度，因此可以满足生产过程中流动性的需求.

7.3 压缩度测量

将一定的粉体轻轻装入量筒后测量最初松体积，采用轻敲法使粉体处于最紧状态，测量最终的体积，通过计算最松密度与最紧密度计算压缩度，分别测量3次，结果如表4.

表4 压缩度测量结果

由表4可知，压缩度3次测量结果平均值为20.24%，略大于规定值20%(压缩度20%以下时流动性较好)，表明流动性良好；相对标准偏差为3.5%，大于规定值2%，表明该测定方法不太理想，主要是轻敲法不好掌握粉体最紧状态的程度，人为影响因素较大.

8 头孢拉定缓释片释药机制[8-10]

8.1 头孢拉定缓释片释药过程的动力学拟合

以最优处方制得的样品在0.1 mol/L盐酸溶 液中的释放曲线为例，分别以零级释放模型、一级释放模型、Higuchi释放模型、Ritger-Peppas释放模型、Weibull释放模型进行拟合，结果如表5.

表5 0.1 mol/L盐酸溶液中的释放曲线拟合结果

Q%：累积释放率(%)；t：时间(h)相关系数R2越接近1，说明拟合效果越好，由表5可以看出，相比之下，其在酸中与Weibull方程拟合最好.

8.2 头孢拉定缓释片释药机制

药物从丙烯酸树脂骨架材料中的释放主要通过两种机制:药物扩散和骨架溶蚀.本实验用Ritger-Peppas方程研究药物从骨架制剂中的释放机制得到的n为0.865 8，介于0.45与0.89之间，表明药物的释放为混合型扩散机制，即药物扩散与骨架溶蚀协同作用的结果.

9 讨论

9.1 制备工艺

骨架材料的性质决定最适宜制备工艺为粉末直接压片法，由于丙烯酸树脂Ⅱ号溶解后过于粘稠，与其他辅料难以混合均匀，存在制软材难，制粒难的问题，且造成原材料的大量浪费，而粉末直接压片法相比，释放度相似，制备简单，重现性好，且没有出现干粉压片中常出现的裂片、松片情况，较为适用.

9.2 体外释药试验方法

篮法进行释药试验时效果要优于桨法，由于制备的头孢拉定缓释片在前4 h处于漂浮状态，后4 h在溶出杯中处于起伏状态，导致桨都不能被充分搅拌，造成前4 h溶出杯上部局部浓度偏大，数据偏大，而后4 h又起伏不定，数据误差过大，因此篮法要优于桨法的.

9.3 释放介质

药物的释放与释放介质有一定关系，在人工胃液(酸液)中缓释效果良好，但在人工肠液(缓冲液)中无缓释效果，主要因为头孢拉定缓释片缓释骨架材料丙烯酸树脂II号为肠溶性高分子材料.

9.4 片剂硬度

片剂硬度小于6 kg时缓释效果要优于8 kg，考虑可能是因为粉末直接压片硬度过大时，颗粒间弹性力增大使崩解作用明显，缓释效果下降.因此硬度为6 kg左右时最适.

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