Fas/FasL系统与急性冠脉综合征关系的研究进展

巩占伟 孙 新 高 玲 (北华大学生命科学研究中心，吉林 吉林 132013)

急性冠脉综合征(ACS)是指冠状动脉病变程度不同的一组疾病，它是由于冠状动脉粥样斑块破裂或溃烂、局部血栓形成导致冠状动脉血流显著减少或完全中断而引起的一系列表现，包括不稳定型心绞痛、非ST段抬高型心肌梗死及ST段抬高型心肌梗死，常因并发心源性休克、左心衰竭、心律失常等并发症而导致患者死亡，其病死率占心血管病之首位〔1〕。它的发生、发展过程受多种因素的影响，其中脂肪合成酶及其配体(Fas/FasL)系统具有重要作用。本文就凋亡密切相关的Fas/FasL系统与ACS的关系作一综述。

1 Fas/FasL系统的生物学活性

1.1 Fas Fas属于肿瘤坏死因子(TNF)/神经生长因子(NGF)受体家族，属Ⅰ型跨膜受体蛋白。人Fas基因定位于第10号染色体(10q24)上，基因长度为2 534 bp，含8个内含子和9个外显子，编码319个氨基酸〔2〕。Fas分子结构由膜外的N末端、跨膜区和膜内C末端三部分组成。其中跨膜区位于分子中部，膜内区上有一段由80个氨基酸组成的肽链，因其具有细胞凋亡信号传导作用，将其称为“死亡域”(DD)。Fas广泛分布于活化的T淋巴细胞、B淋巴细胞、自然杀伤细胞，也存在于粒细胞、巨噬细胞及人免疫缺陷病毒(HIV)、EB病毒(EBV)转化的淋巴细胞;非淋巴细胞如上皮细胞、足突细胞、肿瘤细胞也有不同程度的表达〔2，3〕。

1.2 FasL FasL为Ⅱ型跨膜糖蛋白，也属于TNF超家族，被称为死亡因子〔4〕。人FasL基因定位于1号染色体(1q23)上，基因长度为1 623 bp，有4个外显子和3个内含子，编码278个氨基酸。FasL分子结构也由三部分组成:胞膜外区、跨膜区和胞浆区。与Fas受体不同，FasL主要表达于激活的T淋巴细胞、B淋巴细胞、自然杀伤细胞和免疫赦免部位，如睾丸基质细胞、虹膜、角膜、视网膜上皮细胞、神经元细胞、甲状腺细胞、唾液腺腺泡细胞，以及肿瘤细胞。FasL通过与Fas交联从而介导Fas阳性细胞凋亡的发生〔5〕。

1.3 sFas TNF及TNF受体家族成员均能以细胞膜表面蛋白和可溶性蛋白两种形式存在。现已证实Fas受体有膜结合性(mFas)和可溶性(sFas)两种形式。sFas与TNF超家族中其他可溶性受体不同，它不是膜蛋白的分解产物，而是由于mRNA异常拼接转录所致。编码跨膜区的63个bp缺失，使得Fas的膜外区的后5个氨基酸和跨膜区的17个氨基酸丢失，由于翻译产物缺乏跨膜区因而呈可溶性分泌。另外，Fas膜外部分通过基质金属蛋白酶(MMP)介导的蛋白水解作用也可产生sFas进入循环系统〔6〕。sFas的产生可能是体内细胞凋亡的一种调节方式，对细胞凋亡起到负性调节作用。sFas的产生机制是:①来源于肿瘤本身;②来源于肿瘤周围基质细胞等;③来源于外周血液激活的单个核细胞和淋巴细胞及肿瘤细胞浸润的淋巴细胞等;④上述细胞死亡或凋亡后，mFas脱落所致〔7～9〕。

1.4 sFasL sFasL是一种凋亡诱导因子，sFasL是和FasL功能相似的可溶性功能活性因子，可以与mFas结合而诱发凋亡〔10〕。

2 Fas/FasL系统与细胞凋亡

Fas系统作为介导细胞凋亡的重要膜蛋白分子，在正常免疫反应、造血调控、机体细胞数量的恒定与调控、无功能或异常细胞的清除等生理功能以及多种遗传性、获得性疾病的病理机制中具有十分重要的意义〔11〕。

FasL通过与Fas相结合来介导细胞的凋亡，其信号传导途径分别通过各自膜蛋白自结构肿瘤坏死因子1相关蛋白(TRAoD)和Fas相关死亡结构域蛋白(FADD)共同作用于核糖体失活蛋白(RIP)从而将死亡信号传导到核内而诱发凋亡，RIP含有激酶结构将死亡信号传至核内引起核酸内切酶水解肌细胞 DNA引起细胞凋亡〔12〕。

sFas是一种凋亡抑制因子，sFas抑制凋亡是通过对sFasL和mFasL封闭或竞争抑制起作用的〔13〕。Fas/FasL系统的适当表达有助于细胞稳态，而过低或过度表达将造成组织破坏〔10〕。

3 ACS中sFas的作用机制

有研究表明，冠状动脉粥样斑块由稳定到不稳定是造成ACS的主要原因，有关粥样斑块变化的机制尚不清楚〔14〕。冠状动脉粥样斑块的稳定性由多种因素决定，sFas的作用研究不容忽视。

sFas引起ACS的机制:①sFas由Fas基因变异形成，游离于血清中，无生物活性，可阻断Fas配体传导的信号，其水平升高可预示Fas表达抗原的增加，增高的Fas抗原与Fas配体结合可促进巨噬细胞和血管平滑肌细胞的凋亡加速，粥样斑块的纤维帽变薄，从而使动脉粥样斑块不稳定趋于破裂，斑块破裂可造成ACS〔15〕。②增高的sFas可阻断Fas与Fas配体结合诱导的细胞凋亡过程，导致炎性细胞凋亡受阻，表现为持续激活，过度活化的T淋巴细胞一方面加速平滑肌细胞的增殖和迁移而促使动脉粥样硬化斑块的形成，另一方面可能造成斑块内细胞成分如血管平滑肌细胞的破坏以致斑块不稳定〔16〕。③另外，凋亡的血管平滑肌细胞可产生凝血酶，诱发血栓形成，也会导致不稳定性心绞痛、急性心肌梗死、猝死等严重心血管事件〔17〕。

4 ACS的研究现状

国内外的研究显示，ACS患者血浆sFas明显升高，并随病情的加重其升高更显著，高血浆sFas比低血浆sFas具有较高的病死率。1999年，Ohtsuka等〔18〕研究发现急性心肌梗死患者血浆中sFas浓度显著升高，而sFasL的表达没有明显改变。循环中sFas的浓度升高与急性心肌梗死患者血流动力学的损坏严重程度相关，与梗死面积无关。因而推测sFas作为急性心肌梗死患者心肌细胞凋亡的病理生理标志起到了很大作用。近年来，Ankersmit等〔19〕又对不稳定性心绞痛及稳定性心绞痛患者的血浆sFas表达进行了研究，证实了在不稳定心绞痛患者血浆中sFas浓度明显高于稳定性心绞痛患者，并且首次提出血浆sFas可以作为区分稳定性及不稳定性心绞痛的标志。胡司淦等〔20〕通过实验研究得出，冠心病患者中不稳定性心绞痛和急性心肌梗死患者血清sFas水平高于稳定性心绞痛组。

5 小结

综上所述，Fas/FasL系统在凋亡调控中起着重要作用，也是ACS发生发展过程中的重要影响因素之一。随着对Fas/FasL系统、ACS概念和机制的认识以及大量临床试验研究成果的积累，为人们不断思考和探索与细胞凋亡有关的新的理想的ACS治疗策略奠定了坚实基础。

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