神经胶质细胞和神经退行性疾病

谈丹丹 洪道俊 徐仁伵 吴裕臣 (南昌大学第一附属医院神经内科，江西 南昌 330006)

神经胶质细胞是神经系统的间质细胞，数目为神经元的10～50倍，对中枢神经系统(CNS)的生理病理起着重要作用，支持和保护神经元、参与免疫应答、调节神经递质、影响突触的形态与功能。在神经退行性疾病(如阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化等)中，神经胶质细胞通过各种途径参与疾病的发病机制，并影响疾病进展。

1 神经胶质细胞的功能

1.1 支持、营养和保护作用 (1)胶质细胞广泛分布于神经元胞体和突起周围，发挥支持和绝缘作用，并参与血脑屏障的组成。(2)胶质细胞是CNS主要的能量储备库及营养中心，分泌多种神经营养因子和生长因子。(3)胶质细胞内含超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽等氧自由基清除因子，防止质膜过氧化损伤〔1〕。CNS损伤后胶质细胞活化增生，形成胶质瘢痕修复缺损。

1.2 参与免疫应答 活化的神经胶质细胞参与CNS免疫应答，表现为吞噬、抗原递呈和释放炎性因子。胶质细胞通过Toll样受体，诱导CNS中胶质细胞的活化及多种细胞因子的释放〔2〕。在慢性神经退行性疾病中，活化的小胶质细胞不仅能够清除毒素、坏死细胞及细胞碎片等，还可释放多种细胞因子，从而参与CNS的免疫应答〔3〕。

1.3 调节神经递质 神经胶质细胞能分泌或摄取多种神经递质，调节突触和神经元的功能。星形胶质细胞释放的谷氨酸作用于突触前膜受体，对突触的传递起兴奋性作用，同时星形胶质细胞又能摄取细胞间隙的谷氨酸，防止由谷氨酸蓄积而引起的兴奋性毒性。此外，星形胶质细胞依靠生物钟基因和三磷酸肌醇信号有节律地释放ATP，对突触传递主要起抑制作用〔4〕。

1.4 影响突触的功能 神经胶质细胞能够通过多种方式影响突触的生长与功能，进而影响CNS信号传递和信息整合。星形胶质细胞释放神经递质，既起负反馈作用，产生突触前抑制，又作用于胶质细胞膜上相应受体，引起钙波〔5〕。小胶质细胞活化后释放少量ATP，刺激星形胶质细胞大量释放ATP，诱导自发性兴奋性突触后电流〔6〕，小胶质细胞还可对突触进行修饰和吞噬，参与突触的重塑〔7〕。少突胶质细胞形成的髓鞘中含抑制突触生长的物质，对突触的生长起抑制作用。

2 神经胶质细胞与神经退行性疾病

2.1 阿尔茨海默病(AD)AD是一种神经退行性疾病，临床表现为进行性记忆减退和认知障碍。神经胶质细胞通过影响淀粉样蛋白(Aβ)沉淀、tau蛋白异常、载脂蛋白E4(ApoE4)增加、慢性炎症等多种危险因素参与AD的发病机制。

星形胶质细胞可以直接产生Aβ并促使其沉积，还可以加剧Aβ诱导的神经元死亡并参与Aβ诱导的tau蛋白磷酸化〔8〕。星形胶质细胞被反应性小胶质细胞释放的炎性因子激活后，能够释放多种炎性因子、氧自由基，并合成星形胶质细胞源性蛋白如S100B，加剧脑 Aβ 沉积及神经损伤〔9，10〕。活化的星形胶质细胞还有抑制小胶质细胞吞噬老年斑的能力，促进Aβ聚集的老年斑形成。虽然星形胶质细胞的肝X受体-α表达增加，可引起其释放 ApoE4，有助于小胶质细胞吞噬 Aβ〔11〕，但是ApoE4表达增加却能增加炎症反应及胶质细胞活化，是迟发型AD重要危险因素〔12〕。另外，星形胶质细胞能释放神经生长因子(NGF)，维持和调节胆碱能神经元的表型，星形胶质细胞功能障碍导致NGF失衡，进而影响胆碱能神经元的功能，引起Aβ通路异常激活。目前研究表明NGF缺失是AD发病的直接原因，同时NGF的转运及信号异常是散发型AD发病的重要原因〔13〕。虽然活化的小胶质细胞可吞噬和清除坏死细胞及Aβ沉积，有一定的保护作用，但总体上表现为促进AD进展，故抑制小胶质细胞活化已成为治疗AD的研究热点。小胶质细胞可被脑内Aβ沉积直接激活，继而释放大量炎性因子，进一步刺激和促进神经细胞合成、加工淀粉样前蛋白(APP)，导致APP高表达，促进老年斑的形成。

在临床实验中有些抗炎药物如白藜芦醇等能抑制小胶质细胞活化，成为可能改善AD的药物靶点〔14〕。

少突胶质细胞突起末端扩展成扁平薄膜缠绕神经元轴突，形成髓鞘，在髓鞘形成和修复过程中能产生一些副产物如Aβ和tau蛋白沉积〔15〕，同时少突胶质细胞本身也可产生Aβ，使Aβ淀粉样蛋白生成增加。另外，与年龄相关的少突胶质细胞髓鞘破裂时释放铁离子，促进自由基损伤和Aβ聚集〔15〕。随着更多的少突胶质细胞被破坏及铁离子释放，最终导致AD的病理生理学变化持续进展。

正常生理情况下，神经胶质细胞能营养和保护胆碱能神经元。虽然活化的胶质细胞早期能吞噬Aβ，但是病理性胶质细胞参与AD的慢性炎症过程，而且通过铁离子的异常释放、NGF合成减少、Aβ通路激活等多种途径，促进AD的发生与发展。

2.2 帕金森病(PD)PD是一种CNS慢性退行性疾病，临床表现为进行性运动迟缓、肌强直、静止性震颤等。年龄老化、环境因素、遗传因素、慢性炎症等共同作用，导致PD发病，而神经胶质细胞在PD发病及进展过程中起重要作用。

大量研究表明，胶质细胞活化与PD密切相关。在由α-Synuclein蛋白蓄积形成Lewy小体及神经黑色素蓄积等过程中，胶质细胞被激活，释放大量细胞因子，进一步激活胶质细胞使其释放炎性因子和神经毒性物质，最终导致多巴胺能神经元的变性坏死。研究显示，慢性PD猕猴模型与对照组相比，实验组的血清及脑内的细胞因子γ-干扰素(IFN-γ)和α-肿瘤坏死因子(TNF-α)几年都保持更高水平，同时长期伴有活化的胶质细胞;在多巴胺能神经元坏死之前，可观察到IFN-γ和TNF-α对于胶质细胞的活化起着决定作用，刺激和维持胶质细胞的活化〔16〕。因而神经炎症时细胞因子和活化的胶质细胞相互作用，共同促进PD发生发展，抑制核转录因子-κB(NF-κB)途径的神经炎症可能成为PD有效治疗方法。胶质细胞分泌的神经营养因子(GDNF)可保护黑质纹状体多巴胺能神经元、促进多巴胺能神经元存活及表型分化，故神经营养因子表达减少可严重影响多巴胺能神经元的功能。胶质细胞源性GDNF对中脑和纹状体TH阳性神经元的存活及增殖分化有重要作用〔17〕。GDNF预处理，能阻止 1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(MPTP)导致的活性氧聚集，从而逆转细胞凋亡所致多巴胺能神经元坏死，TH阳性神经元存活率提高到69%〔18〕，表明GDNF可通过抑制活性氧损伤和细胞毒性物质的生成来保护多巴胺能神经元。

氧化应激和线粒体功能缺陷导致多巴胺能神经元丢失，星形胶质细胞可通过抗氧化应激而保护多巴胺能神经，然而，在PD转基因小鼠模型中，神经胶质细胞内线粒体呈现严重的病理改变〔19〕，从而影响星形胶质细胞的神经保护作用。另外，研究发现，纹状体中星形胶质细胞谷氨酸突触异常参与PD的病理过程〔20〕，具体机制有待于进一步研究。

少突胶质细胞可能通过释放大量铁离子参与PD的病理改变。6-羟基多巴胺致PD大鼠模型纹状体、大脑皮质、海马的铁含量明显增高〔21〕。细胞内氧化应激增强，产生的氧自由基使铁离子催化脂质过氧化，此过程在黑质变性中发挥作用。

总之，神经胶质细胞在PD的病理过程中可以合成GDNF、抗氧化应激、吞噬致病蛋白与坏死组织，一定程度上保护了多巴胺能神经元。然而，神经胶质细胞参与慢性炎性、铁离子介导的脂质过氧化损伤、GDNF合成减少等，可进一步促进PD的病理过程。

2.3 肌萎缩侧索硬化(ALS)ALS是一种运动神经元退行性病，表现为上下运动神经元混合性损害。ALS危险因素包括基因突变、TAR DNA结合蛋白43(TDP-43)沉积、tau蛋白异常、环境因素。目前对ALS相关的病理性胶质细胞的研究已成为新热点。

星形胶质细胞可通过多种途径参与ALS的发病机制。当星形胶质细胞转运谷氨基酸功能下降时，运动神经元周围的谷氨基酸积蓄，产生兴奋性毒性，导致运动神经元变性。动物实验表明，星形胶质细胞增生早于运动神经元的丢失〔22〕，活化的星形胶质细胞释放炎性因子，使运动神经元死亡。SOD1突变的星形胶质细胞也对运动神经元产生毒性作用〔23〕。广泛的星形胶质细胞内tau蛋白异常也参与ALS的病理改变〔24〕。

小胶质细胞对ALS的病程进展起重要作用。神经炎症、氧化应激、线粒体功能缺陷、内质网应激等都可激活小胶质细胞。最初，活化的小胶质细胞可以减缓疾病的进展，但是，活化的小胶质细胞长期释放活性氧和炎性因子，增加运动神经元应激及损害〔25〕，加速疾病进展。细胞SOD1突变可诱导小胶质细胞介导的运动神经元损伤，SOD1突变的小胶质细胞导致SOD缺乏、TNF-α、白介素-6分泌减少等，均可增加细胞毒性作用〔26〕。

ALS患者及小鼠模型中，高表达TDP-43的神经胶质细胞可增加脂多糖的刺激和活性氧的种类，产生大量炎性因子及神经毒性物质〔27〕。胶质细胞释放的GDNF不足及毒性GDNF增加，也可影响运动神经元的存活。故胶质细胞TDP-43高表达及GDNF不足，都可促进ALS发病〔28〕。

总之，神经胶质细胞在ALS的病理过程中摄取谷氨酸功能下降、高表达TDP-43、释放GDNF减少、参与慢性炎症等，均可导致运动神经元变性、坏死，从而导致ALS的发病和进展。

3 展望

随着对神经胶质细胞功能的大量研究，胶质细胞的重要性已受到广泛重视。在CNS中，胶质细胞发挥着支持、保护神经元、稳定微环境、参与免疫应答及神经信息网络等重要作用。神经胶质细胞是把双刃剑，既可通过多种途径(如分泌多种神经营养因子、清除兴奋性氨基酸和致病蛋白)保护神经元，促进神经元和突触的生长发育，又可通过多种途径(如免疫应答、生成致病蛋白等)参与神经退行性疾病(如AD、PD、ALS等)发生发展。进一步研究神经胶质细胞的功能及其在神经退行性疾病中的作用、探索神经胶质细胞发挥保护作用的机制，避免或减少其负面影响，对神经退行性疾病的防治有重要意义。

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