铁对绝经后妇女的影响

雷宇华 赵 娟 范婧琪 段相林 常彦忠

(河北医科大学基础医学院细胞生物学教研室，河北 石家庄 050017)

目前认为雌激素缺乏是妇女更年期症状的主要诱因，但是人们还发现妇女绝经后在雌激素水平下降的同时铁的含量却明显上升。铁作为生命活动的微量元素，是一把双刃剑，含量过多也会对身体健康造成危害。各种原因引起的铁过载，往往会影响心脏、肝脏、内分泌系统和其他器官的正常功能〔1～3〕，绝经引起的铁含量增加也是影响绝经期妇女健康的一个危险因素。本文概括了铁对与绝经期妇女相关的3种疾病骨质疏松、皮肤老化和潮热的影响，为治疗相关疾病提供了新的思路。

1 在绝经期铁和雌激素水平同时发生逆转

雌激素和铁是对女性身体发育最重要的两个营养因素。雌激素影响着乳房、皮肤和骨骼组织的生长、分化和功能。铁在氧的运输、DNA合成以及能源生产中至关重要。月经是育龄妇女一个独特的生理现象，是以雌激素分泌增多以及子宫内膜脱落并伴随出血的周期性变化。由于每月定期失血，所以绝经前妇女缺铁是普遍存在的。在绝经期间流失的铁不再减少，慢慢在人体内聚集。调查表明健康妇女在绝经过渡期铁和雌激素水平发生逆变化。雌激素减少是因为卵巢功能消失，而铁的增加是因为经期消失的结果，例如在此期间血清铁蛋白水平增加了2～3倍。据估计，妇女在绝经前45岁到绝经后60岁，铁在人体的储存量由4.8 mg每公斤增加时得12 mg每公斤〔4〕。

尽管大家认为妇女更年期体内铁增加是个正常的生理过程，但其潜在的健康问题可能与增加的铁储备有关，例如在许多疾病的发病机制中都涉及铁的作用，如缺血性心脏病、神经退行性疾病、糖尿病、感染和癌症等〔5〕。我们推测，除了乳腺癌和心脏病，铁的增加还可能会影响到绝经后妇女健康的其他方面。铁的增加与绝经相关的三种疾病骨质疏松、皮肤老化和潮热息息相关。

2 铁对绝经期妇女的影响

更年期是一名女性从生殖期到无生育能力时期的一种自然衰老的过程，尽管这是个自然过渡过程，但是很多妇女仍然会经历更年期症状如血管收缩发作或潮热、骨质疏松以及皮肤干燥等病理生理症状〔6〕。流行病学家检测，有潮红和髋骨折症状的妇女铁水平比没有这些症状的妇女偏高〔7〕。与雌激素缺乏相比，在更年期症状以及与更年期相关的疾病中，增加的铁是一个未知的危险因子。

2.1 铁和骨质疏松 骨质疏松是一种常见病，主要特征是骨矿物质密度低，导致骨折的发生率高。在50岁以上的中老年人群中往往伴有骨质疏松，与正常人相比他们体内的铁水平明显升高〔8〕。

血色素沉着病患者(HFE基因突变)有严重的铁过载，同时往往伴有骨质疏松症状。尽管铁过载患者体内维生素D和甲状旁腺素水平正常，78.9%出现骨质减少，34.5%出现骨质疏松。在HFE基因突变的中年男性中骨质疏松发病率很高，这说明在男性早期出现的铁过载使骨质疏松发病的风险提高。在HFE基因突变的妇女中，可能由于经期对铁过载有保护作用，骨质疏松发病年龄推迟到绝经期后〔9，10〕。镰刀形细胞病是遗传性疾病，由于血红蛋白功能缺陷伴有贫血和铁过载症状，经常导致骨质疏松和骨质减少;镰状细胞疾病患者的分析表明，骨矿物质密度低，明显与血红蛋白降低和血清铁蛋白水平升高相关〔11，12〕。有病例报告显示，由于放血使血清蛋白水平趋于正常，腰椎骨矿物密度增加。这些研究暗示着铁过载是绝经后妇女发生骨质疏松中的病因之一。

动物实验也发现除了雌激素缺乏导致骨质疏松外，膳食铁缺乏或过载均会影响骨的发育，铁对骨的重塑具有直接毒性〔13，14〕。例如，猪体内铁过载时，成骨细胞和新骨的形成会显著减少，但是破骨细胞吸收铁的水平并不会减少，血清中维生素D和甲状旁腺素含量维持正常，结果导致骨量减少以及骨质疏松〔15〕。最近，Tassy实验组通过注射葡聚糖建立了铁过载小鼠模型，与对照组相比，铁过载实验组小鼠的骨成分、骨小梁、骨皮质均发生改变，骨吸收增加〔16〕。同时还发现铁过载小鼠的ROS升高，血清中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白介素-6(IL-6)上升。实验证明铁过载小鼠骨吸收增多，氧化应激增加，加速线粒体分化为破骨细胞提供能量，导致骨微结构发生改变，引起骨的丢失。

2.2 铁和皮肤老化 妇女在绝经过渡期，皮肤开始变薄、干燥和出现皱纹，这是由于胶原蛋白和弹性蛋白含量减少，保水性降低所致。人体除去多铁的能力有限，主要通过排泄粪便、尿液及表皮细胞脱落途径排除多余的铁〔17〕。每天1 mg的饮食铁中约20%通过皮肤排出体外。红皮型牛皮癣患者通过皮肤细胞脱落排出的铁约占全身铁耗损的38%〔17〕。当机体铁含量增加，皮肤中铁含量也增加，可能会引起氧化损伤和皮肤老化;而且，皮肤也更易受到紫外线伤害。

皮肤暴露在紫外线下会产生活性氧(ROS)导致皮肤晒伤、红斑、光老化、皮肤癌等疾病发生。紫外线照射皮肤后，细胞立即释放自由铁，通过Fenton反应催化毒性较高的羟自由基产生，使基质金属蛋白酶1(MMP-1)和脂质过氧化作用增加，MMP-1又称为胶原酶1，可以降解细胞外基质中的胶原蛋白及蛋白多糖等，导致皮肤出现褶皱细纹等衰老症状〔18，19〕。

没有紫外线照射，铁过载的HFE-/-小鼠皮肤不会发生组织学变化。然而，当皮肤成纤维细胞暴露在紫外线时，MMP-1明显增加显示铁的有害作用〔20〕。用铁螯合剂预孵育细胞，依赖紫外线的MMP-1表达下调，说明铁与紫外线介导的胶原蛋白降解有很大关系。与不暴露在日光的皮肤相比，皮肤长期的紫外线照射也会导致大量非血红素铁的累积，如果用铁螯合剂治疗可显著减少因紫外线照射引起的皮肤损伤〔21〕。这些结果表明，皮肤暴露于紫外线照射时，皮肤中铁含量增加会加剧氧化损伤，影响下游基因并进一步加速皮肤光老化。

2.3 铁和热潮红 调查发现，雌激素缺乏是热潮红发生的重要原因之一，激素替代疗法可以缓解这一症状。文献中关于铁和热潮红相联系的报道很少，但是有报道显示缺铁性贫血个体中，温度调节差导致畏寒〔22〕。由于缺铁导致产热效率低，组织氧合作用热损率增加，减少血流量使热损降到最低以适应环境。调查显示，与缺铁导致畏寒相反，铁增加在绝经后妇女的热潮红中起一定作用〔4〕。

3 展望

年轻妇女的雌激素水平高，铁含量低;相反，绝经期妇女尤其是老年妇女的雌激素水平低而铁含量高。雌激素缺乏一直是更年期研究、干预和治疗的重点，然而，一些研究结果表明，雌激素或联合孕激素替代疗法降低了90%围绝经期妇女的潮热，但是对于绝经后期的妇女只降低了65%〔23〕。而且，绝经后骨吸收大于骨形成的确切机制还不清楚，激素替代疗法可以部分有效地减缓绝经后妇女的骨质流失，但激素替代疗法的优缺点仍然存在争议，可能存在潜在的风险〔24〕。铁参与机体众多的代谢过程，是机体不可缺少的微量元素;但是，铁含量过多也会对身体健康造成危害，造成对许多器官组织的损害。本文关于铁过载与绝经期妇女相关疾病关系的研究和阐述，必将为改善妇女尤其是绝经期妇女的健康状况提供新的思路和启示。

1 Ganz T.Hepcidin and iron regulation，10 years later〔J〕.Blood，2011;117(17):4425-33.

2 Fargion S，Valenti L，Fracanzani AL.Beyond hereditary hemochromatosis:new insights into the relationship between iron overload and chronic liver diseases〔J〕.Dig Liver Dis，2010;43(2):89-95.

3 Ashby DR，Gale DP，Busbridge M，et al.Plasma hepcidin levels are elevated but responsive to erythropoietin therapy in renal disease〔J〕.Kidney Int，2009;75(9):976-81.

4 Zacharski LR，Ornstein DL，Woloshin S，et al.Association of age，sex，and race with body iron stores in adults:analysis of NHANES Ⅲ data〔J〕.Am Heart J，2000;140(1):98-104.

5 Darshan D，Frazer DM，Anderson GJ.Molecular basis of iron-loading disorders〔J〕.Expert Rev Mol Med，2010;12(9):e36.

6 Nelson HD.Menopause〔J〕.Lancet，2008;371(9614):760-70.

7 D'Amelio P，Cristofaro MA，Tamone C，et al.Role of iron metabolism and oxidative damage in postmenopausal bone loss〔J〕.Bone，2008;43(6):1010-5.

8 Weinberg ED.Role of iron in osteoporosis〔J〕.Pediatr Endocrinol Rev，2008;6(Suppl 1):81-5.

9 Guggenbuhl P，Deugnier Y，Boisdet JF，et al.Bone mineral density in men with genetic hemochromatosis and HFE gene mutation〔J〕.Osteoporos Int，2005;16(12):1809-14.

10 Valenti L，Varenna M，Fracanzani AL，et al.Association between iron overload and osteoporosis in patients with hereditary hemochromatosis〔J〕.Osteoporos Int，2009;20(4):549-55.

11 Adewoye AH，Chen TC，Ma Q，et al.Sickle cell bone disease:response to vitamin D and calcium〔J〕.Am J Hematol，2008;83(4):271-4.

12 Sarrai M，Duroseau H，D'Augustine J，et al.Bone mass density in adults with sickle cell disease〔J〕.Br J Haematol，2007;136(4):666-72.

13 Katsumata S，Tsuboi R，Uehara M，et al.Dietary iron deficiency decreases serum osteocalcin concentration and bone mineral density in rats〔J〕.Biosci Biotechnol Biochem，2006;70(10):2547-50.

14 Medeiros DM，Stoecker B，Plattner A，et al.Iron deficiency negatively affects vertebrae and femurs of rats independently of energy intake and body weight〔J〕.J Nutr，2004;134(11):3061-7.

15 de Vernejoul MC，Pointillart A，Golenzer CC，et al.Effects of iron overload on bone remodeling in pigs〔J〕.Am J Pathol，1984;116(3):377-84.

16 Tassy J，Yang Z，Ross FP，et al.Bone loss caused by iron overload in a murine model:importance of oxidative stress〔J〕.Blood，2010;116(3):2582-9.

17 Gruen AB，Zhou J，Morton KA，et al.Photodegraded nifedipine stimulates uptake and retention of iron in human epidermal keratinocytes〔J〕.J Invest Dermatol，2001;116(14):774-7.

18 Jian J，Pelle E，Yang Q，et al.Iron sensitizes keratinocytes and fibroblasts to UVA-mediated matrix metalloproteinase-1 through TNF-alpha and ERK activation〔J〕.Exp Dermatol，2011;20(3):249-54.

19 Polte T，Tyrrell RM.Involvement of lipid peroxidation and organic peroxides in UVA-induced matrix metalloproteinase-1 expression〔J〕.Free Radic Biol Med，2004;36(12):1566-74.

20 Kitazawa M，Iwasaki K，Sakamoto K.Iron chelators may help prevent photoaging〔J〕.J Cosmet Dermatol，2006;5(3):210-7.

21 Juzeniene A，Juzenas P，Iani V，et al.Topical applications of iron chelators in photosensitization〔J〕.Photochem Photobiol Sci，2007;6(12):1268-74.

22 Brigham D，Beard J.Iron and thermoregulation:a review〔J〕.Crit Rev Food Sci Nutr，1996;36(8):747-63.

23 Hickey M，Davis SR，Sturdee DW.Treatment of menopausal symptoms:what shall we do now〔J〕?Lancet，2005;366(9488):409-21.

24 Bharadwaj S，Naidu AG，Betageri GV，et al.Milk ribonuclease-enriched lactoferrin induces positive effects on bone turnover markers in postmenopausal women〔J〕.Osteoporos Int，2009;20(9):1603-11.