帕金森病的神经保护药物治疗

张玲玲 池 琦 胡国华 (吉林大学第二医院神经内科，吉林 长春 130041)

帕金森病(PD)是中老年人常见的神经系统变性疾病，以黑质纹状体多巴胺(DA)能神经元变性、死亡和路易小体(Lewy body)形成为主要病理改变。临床表现以静止性震颤、运动迟缓、肌强直及姿势步态异常〔1〕为主要特征。其病因和发病机制十分复杂，至今仍未彻底明确。目前，虽然有多种药物用于治疗PD，但大多数是以改善患者症状、提高生活质量为主。左旋多巴仍然是PD治疗的金标准，但长期使用会产生药物疗效减退，并出现症状波动、异动症等严重并发症。因此开展PD神经保护性治疗，可能推迟发病时间或延缓病情的发展，已成为当前研究的热点。

1 雷沙吉兰(Rasagiline)

是近年来研发的第二代单胺氧化酶(MAO-B)抑制剂，可单独用于早期PD的治疗，也可与左旋多巴联合应用，在PD早期治疗中，本品是临床症状较轻患者的首选药物〔2〕。另有研究表明〔3，4〕，雷沙吉兰作为神经保护剂，还具有延缓PD病程进展的作用，原因可能在于其化学结构中包含有神经保护作用的功能。Rascol等〔5〕监测雷沙吉兰同复方左旋多巴联合应用的效果，结果表明，雷沙吉兰可明显改善患者运动功能，且无论在延长“开”的时间上还是减轻“关”的症状方面都有很好的效果，对PD患者具有良好的治疗效果，可延长左旋多巴作用时间。雷沙吉兰与左旋多巴合用有协同作用，可减少左旋多巴的用量，增强左旋多巴的疗效，减轻运动症状，改善症状波动，具有较好神经保护作用。

2 普拉克索(pramipexole)

是一种非麦角类、高度选择性DA能受体激动剂，直接作用于突触后膜的DA能受体，阻断兴奋性谷氨酸毒性作用所介导的DA能神经元变性，因而可能对黑质DA能神经元有保护作用。有研究发现，普拉克索通过激动DA能D2受体而改善PD患者的临床症状，通过激动D2受体而缓解患者的抑郁情绪〔6，7〕。

复方左旋多巴是治疗PD的首选药物，但患者长期服用会出现开关现象、剂末恶化等严重并发症。PD患者早期使用普拉克索治疗，与早期使用美多芭比较，能延缓运动障碍的出现时间，并能改善患者的健康相关生存质量;对于晚期PD患者，美多芭与普拉克索联用较单用美多芭更能缓解患者的运动症状及平衡障碍。PD综合评分量表(UPDRS)结果显示，联合应用组不仅可长时间改善患者运动功能、日常活动及行为，不良反应出现的时间更晚，也可改善患者的精神、行为和情绪等方面的不良反应。因此，建议PD患者早期使用普拉克索，并且美多芭与普拉克索联用以减少患者的并发症。

3 茶多酚(TPs)

TPs是茶叶提取物中多酚类物质及其衍生物，主要由儿茶素、黄酮类、花青素、花白素和酚酸等物质组成，绿茶中TPs的含量最高。有研究发现，TPs的抗氧化、清除自由基作用高于维生素C、维生素E，其通过抗氧化应激作用，发挥对DA神经元的保护作用，这可能与TPs具有“儿茶酚”的结构有关。有动物研究结果显示，TPs对MPTP损伤小鼠的黑质DA神经元有较强的保护作用，经过茶多酚干预的PD模型小鼠黑质DA神经元数目明显增加。

4 腺苷A2A受体拮抗剂〔8-(3-Chlorostyryl)caffeine，CSC〕

腺苷是腺嘌呤核苷酸的前体和代谢产物，在动物模型中，左旋多巴长期用药可引发PD大鼠模型旋转反应时间的缩短，同时运动并发症动物模型组损毁侧纹状体区后腺苷A2A受体表达增高。而应用CSC则使左旋多巴诱导的PD大鼠旋转时间缩短，并使左旋多巴引发的纹状体区腺苷A2A受体表达增高，被认为具有神经保护作用。另有研究证实，CSC能调节多巴胺的传递，对于已出现了DA治疗后运动波动等并发症的患者，无论是单独用还是与左旋多巴联用，均能减轻PD症状。同时，与左旋多巴联用还能减少左旋多巴用量，延长治疗的有效期，是治疗PD运动并发症有前景的药物。

5 辅酶Q10(CoQ10)

CoQ10在细胞内主要分布于线粒体内膜，是哺乳动物线粒体内膜呼吸链中重要的氧化还原成分，是线粒体呼吸链酶复合体Ⅰ的电子接受体，在细胞耦联磷酸化和线粒体呼吸链电子传递中发挥作用〔8〕。有研究表明这种酶是通过不产生氧化损伤或衰减线粒体功能来发挥神经保护作用的。在PD患者黑质DA神经元线粒体中，CoQ10含量显著低于正常人〔9〕，目前研究的重点是找出更好的CoQ10水溶性衍生物，能够顺利穿透血脑屏障。一些研究表示CoQ10能减慢PD的病程发展〔10〕，被认为是一种神经保护剂。

6 白藜芦醇(Resveratrol)

白藜芦醇是广泛存在于葡萄、虎杖、花生等多种植物中的非黄酮类多酚化合物，对DA能神经元也有保护作用。近来的一些研究表明，白藜芦醇具有强大的抗氧化活性，因此具有较强的神经保护作用，能减少海马细胞氧自由基的生成，降低海马细胞死亡率，拮抗兴奋性神经毒素对脑的损害，抑制DA诱导的神经细胞凋亡〔11〕。有动物研究证实，给予白藜芦醇或白藜芦醇脂质体后，发现动物模型异常旋转行为减少，黑质细胞缺失和凋亡减轻，活性氧簇水平明显下降，同时黑质组织的总体抗氧化能力明显增加，这也证实了白藜芦醇具有保护PD神经元的作用。除了抗氧化应激以外，还可通过抗凋亡途径、激活去乙酰化酶等多种途径保护神经元功能。研究发现，白藜芦醇对中枢神经元具有一定的保护作用〔12〕。也有文献报道白藜芦醇对PD的保护作用可能与半胱氨酸蛋白酶(caspase-3)mRNA的表达下调有关。虽然目前白藜芦醇的研究不多，且没能在临床得到广泛的应用，但是其的神经保护作用已经引起学术界的较多关注。

7 辛伐他汀(simvastatin)

辛伐他汀的主要功能是调节血脂，它能竞争性抑制羟甲基戍二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶活性，阻碍肝脏内源性胆固醇的合成。辛伐他汀具有多效性，近年的研究发现，其在PD的治疗方面具有潜在的作用，能显著减少PD的发病率。其防治PD的可能机制如下:(1)干扰α突触核蛋白的聚集;(2)通过抗炎症作用发挥抗PD的作用;(3)通过上调脑源性神经营养因子(BDNF)的表达发挥作用。另Schuster等〔13〕还发现他汀类药物能抑制Ras异戊烯化和磷酸化的激活，以此降低使用左旋多巴治疗PD时产生的异常不随意运动。

8 丙戊酸钠(VPA)

VPA为一种常用抗癫痫药物，现有研究发现大鼠脑组织损伤后VPA对其具有保护神经元、降低炎性反应、促进神经再生及减少胶质细胞增生等作用，说明VPA具有神经保护的作用，可促进受损细胞再生。还有研究发现，在体外模型中脑神经元以及胶质细胞的培养中，给予VPA后细胞就可以抵御MPP+对其造成的DA能毒性作用，表现为DA的吸收增加以及酪氨酸羟化酶神经元染色法阳性细胞数显著增加。VPA可能通过调节细胞内活性氧的水平来减少氧化应激对于神经细胞的损伤，从而起到一定的神经保护作用。近年来，有学者研究证实VPA在SH-SYSY细胞模型中是通过抗氧化应激途径来实现对神经元的保护作用。

9 利福平(rifampicin)

近来有研究发现，利福平化学结构中的萘氢醌环上连接脂肪链，萘氢醌环使其成为一种自由基清除剂，脂肪链使其可透过血脑屏障进入中枢神经系统，通过对抗氧化应激反应而发挥对神经细胞保护作用。另有研究表明，利福平可能作为一种抗氧化剂起到抗细胞凋亡和神经保护作用〔14〕。有研究应用利福平作用于PD细胞模型，利福平随着其浓度增加，PD致病蛋白α-突触核蛋白表达及聚集均减少，说明利福平通过抑制细胞内α-突触核蛋白的表达及聚集来保护DA能神经元，为其应用于PD的临床治疗提供依据。

10 姜黄素(curcumin，Cur)

Cur是一种植物多酚，有药理学研究发现，Cur具有抗肿瘤、抗氧化、抗炎症及降血脂等作用。有实验结果显示，Cur具有促进酪氨酸羟化酶蛋白表达水平上调的作用，可弥补DA含量的不足，使黑质中DA能神经元的丢失减少，其神经保护作用可能与Cur具有减少黑质多巴胺能神经元线粒体的损伤等作用有关，从而起到改善PD运动障碍的功效。

11 红景天甙(Salidroside)

有研究发现，红景天甙能通过某种机制对DA能神经元起到保护作用，而且这种保护作用还可能对DA能神经元的神经突起有营养保护的作用，有利于维持神经元的细胞骨架结构，保持细胞极性，更有利于细胞营养的传输、细胞之间的信号传导。另有动物模型研究发现，红景天甙可以改善PD模型小鼠的行为学症状，并能增加黑质及纹状体中酪氨酸羟化酶的含量;能够使小鼠纹状体蛋白中胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)分泌水平得到一定的保持，神经元以及神经突起得到保护;在一定程度上调整了细胞存活标记Bcl-2/BAD的蛋白表达水平，使得Bcl-2/BAD比值的降低得到了有效地阻止;减弱了caspase-3的活化程度，起到抑制神经元凋亡的作用。

12 BDNF、GDNF

BDNF可使DA能神经元免受神经毒素侵害，因而在一定程度上能阻止或延缓DA能神经元的退行性改变〔15〕。活体及离体试验均表明BDNF能促进中脑DA能神经元的存活、分化。研究者通过动物试验为此提供了有力的证据，发现BDNF对DA能神经元具有一定的保护作用，通过调控BDNF使其含量升高，减轻和阻止神经元的变性、丧失，延缓PD进展。反之，BDNF含量降低，可促进 DA能神经元的损伤，从而加重PD症状。

GDNF是目前已知的特异性最强的中脑DA能神经营养因子，能促进DA能神经元存活、分化，有效的保护DA能神经元，对中枢和外周神经均有营养活性。

13 参考文献

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