依达拉奉联合rt－PA超时间窗静脉溶栓治疗急性脑梗死的疗效

李 欣 李 雯 刘凌云 (上海市杨浦区中心医院神经内科，上海 200090)

重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)超早期(3 h内)静脉溶栓治疗脑梗死，能够改善患者神经功能缺损症状〔1，2〕。2008年欧洲协作性急性脑卒中研究(ECASSⅢ)将溶栓时间窗扩展至4.5 h内，从而使更多脑梗死患者从中获益〔3〕。在影像学指导下，进一步扩大时间窗行静脉溶栓治疗具有一定的安全性和有效性。本研究在多模式磁共振成像PWI/DWI不匹配指导下，将时间窗规定在4.5～9 h，观察依达拉奉联合rt-PA超时间窗静脉溶栓治疗急性脑梗死的疗效。

1 对象与方法

1.1 对象 全部入选病例为2007年7月至2011年12月在本院神经内科住院的急性脑梗死患者，均符合1995年第四届全国脑血管病会议修订的《各类脑血管疾病诊断要点》标准，并经头颅CT或MRI检查确诊。共入选24例患者，其中依达拉奉+溶栓组13例，单纯溶栓组11例，平均年龄(63.2±12.6)岁，两组男女性别构成比、年龄及入院时美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分比较，差异均无统计学意义。

1.2 方法

1.2.1 入选及排除标准

1.2.1.1 入选标准 (1)年龄35～75岁;(2)发病在4.5～9 h内;(3)头颅CT检查无颅内出血或低密度影，也无早期脑梗死影像(脑沟消失)，有腔隙性脑梗死而无症状及体征者可入选;(4)有明确神经系统受累体征;(5)NIHSS评分7～22分;(6)意识清楚或嗜睡;(7)临床确诊颈内动脉系统急性脑梗死患者;(8)患者或家属签署知情同意书。

1.2.1.2 排除标准 (1)颅内出血，有蛛网膜下腔出血征象;(2)有严重高血压，收缩压≥185 mmHg或舒张压≥110 mmHg，且经治疗后未降至目标值以下;(3)脑卒中发作时伴有癫痫;(4)近7 d进行过动脉穿刺;(5)近14 d内使用过肝素，出血时间延长(＞15 s)，血小板计数 ＜100×109/L;(6)血糖 ＜2.7 mmol/L或＞22.2 mmol/L;(7)腹部透析或血液透析者;(8)严重肝功能障碍(氨基转移酶超过正常值上限1.5倍)、肾功能障碍(肌酐＞20.0 mg/L或177 μmol/L);(9)合并恶性肿瘤或正在进行抗肿瘤治疗者。

1.2.2 治疗方法 rt-PA(德国勃林格殷格翰公司生产)剂量为0.6～0.9 mg/kg(最大剂量为90 mg)，将总剂量的10%静脉推注，持续1 min;再将剩余的90%加入液体，以输液泵静脉滴注，持续1 h;溶栓后1 d复查头颅CT排除颅内出血后，口服阿司匹林100 mg/d。

1.2.3 观察指标 分别观察两组在溶栓前与溶栓后1、7、14、90 d NIHSS评分，溶栓前与溶栓后14、90 d Barthel指数(BI)。记录不良反应及并发症。

1.3 统计学方法 应用SPSS13.0统计软件行t检验。

2 结果

2.1 神经功能缺损评分情况 依达拉奉+溶栓组治疗前(12.4±4.09)、治疗后 1 d(9.61±3.75)、7 d(9.77±4.12)NIHSS评分与单纯溶栓组治疗前(11.8±4.37)、治疗后1 d(9.35±3.26)、7 d(9.29±3.07)相比无明显差异，而依达拉奉+溶栓组治疗后14 d(7.23±3.68)、90 d(5.67±2.35)NIHSS评分与单纯溶栓组治疗后14 d(8.52±2.47)和90 d(7.05±2.62)相比明显降低，提示依达拉奉+溶栓组患者神经功能缺损明显改善。

2.2 日常生活能力评定情况 依达拉奉+溶栓组治疗前(36.18±14.75)、治疗后14 d(52.75±18.20)BI与单纯溶栓组治疗前(39.07±12.49)、治疗后14 d(50.37±14.63)相比无明显差异，而依达拉奉+溶栓组治疗后90 d BI(80.39±22.49)与单纯溶栓组治疗后90 d(71.26±19.85)相比明显升高，提示依达拉奉+溶栓组患者日常生活能力明显改善。

2.3 不良反应 依达拉奉+溶栓组患者牙龈出血2例(15.4%)，未终止溶栓治疗，予减慢滴速处理。单纯溶栓组患者溶栓后合并非症状性脑出血1例(9.1%)。无死亡病例。

3 讨论

急性脑梗死的病理基础多为动脉粥样硬化、血栓形成阻塞血管造成脑局部血液中断，引起相应供血区脑组织缺血、缺氧，缺血区中心带神经元数分钟内发生不可逆坏死，出现相应神经功能缺损症状〔4〕;而围绕在其周围的脑组织，因为有侧支循环代偿，形成缺血半暗带。虽然该区域神经元电生理活动已经结束，但是在一定时间内仍然保持正常的离子平衡和结构上的完整性，若及时恢复有效血流供应，神经元仍能恢复生物活性，从而避免神经功能缺损症状进一步加重〔5〕。众多研究已经证实，早期rt-PA静脉溶栓再通闭塞的血管，恢复梗死区血供，挽救缺血半暗带神经元，能够改善脑梗死患者预后。而事实上，只有少数患者能在4.5 h的时间窗内得到溶栓治疗，因此，采取措施扩大溶栓时间窗，减轻缺血再灌注损伤，才能使更多脑梗死患者获益。

本研究结果提示依达拉奉+溶栓组脑梗死患者神经功能缺损及日常生活能力较单纯溶栓组明显改善。依达拉奉联合rt-PA治疗脑梗死可以从延长溶栓治疗时间窗和提高溶栓疗效两个方面使缺血性脑卒中患者受益，这种情况的存在是由急性脑梗死的病理生理学特点和依达拉奉的作用特性决定的。早期脑梗死治疗的关键在于及时恢复有效脑灌注，同时避免缺血性级联反应引起的继发性脑损伤。自由基是缺血再灌注损伤的一个重要方面，可造成神经细胞膜磷脂中的不饱和脂肪酸过氧化，使膜结构破坏，导致神经元死亡〔6〕。而依达拉奉是一种脑保护药物，属于酚类自由基清除剂，分子量小，具有亲脂性，血脑屏障通过率可达60%，可以清除大脑内的具有高度细胞毒性的自由基，减少急性期缺血半暗带发展成梗死的体积并抑制迟发性的神经元死亡〔7〕。因此，在多模式磁共振成像 PWI/DWI不匹配指导下，依达拉奉联合rt-PA超时间窗(4.5～9 h)静脉溶栓治疗脑梗死，能够改善预后，适当延长溶栓时间窗。

1 吴占福，黄瑞英.脑血管疾病的危险因素及预防〔J〕.中国老年学杂志，2009;29(22):2968-71.

2 The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group.Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke〔J〕.N Engl J Med，1995;333(24):1581-7.

3 Hacke W，Kaste M，Bluhmki E，et al.Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke〔J〕.N Engl J Med，2008;359(13):1317-29.

4 Sierra C，Coca A，Schiffrin EL.Vascular mechanisms in the pathogenesis of stroke〔J〕.Curr Hypertens Rep，2011;13(3):200-7.

5 Struffert T，Kohrmann M，Engelhorn T，et al.Penumbra stroke system as an“add-on”for the treatment of large vessel occlusive disease following thrombolysis:first results〔J〕.Eur Radiol，2009;19(9):2286-93.

6 Stankowski JN，Gupta R.Therapeutic targets for neuroprotection in acute ischemic stroke:lost in translation〔J〕?Antioxid Redox Signal，2011;14(10):1841-51.

7 Sharma P，Sinha M，Shukla R，et al.A randomized controlled clinical trial to compare the safety and efficacy of edaravone in acute ischemic stroke〔J〕.Ann Indian Acad Neurol，2011;14(2):103-6.