γ－谷氨酰转移酶作为心血管疾病标志物的研究进展

李鹏鹏 白 涛 王 帆 程 熠 郑 杨

(吉林大学白求恩第一医院心血管诊治中心，吉林 长春 130021)

γ－谷氨酰转移酶(GGT)是还原型谷胱甘肽代谢酶，主要分布于上皮细胞、肾小管上皮细胞、肝毛细胆管、中枢神经系统内的毛细血管内皮细胞〔1〕。血浆GGT以前经常作为饮酒过度和肝功能异常的标志，近来研究发现GGT在动脉粥样硬化斑块中也存在〔2，3〕，动脉粥样硬化斑块中GGT的堆积是氧化应激启动与增强的必要条件，而氧化应激是导致心血管疾病的重要因素〔4〕。流行病学研究同样也显示，GGT与心肌梗死、心源性死亡等长期预后相关，这种关系独立于肝脏疾病、酒精消耗和传统的心血管危险因素〔5～7〕。

1 GGT的结构和功能

GGT是γ－谷氨酰基循环的重要调节酶，GGT催化γ－谷氨酰基从谷胱甘肽转移到氨基酸、胺及具有甘氨酰甘氨酸结构的肽分子上;同时，GGT在异生化合物的脱毒中也起重要作用〔7〕。人体内有7个以上GGT基因，GGT基因位于染色体22 q11上〔8〕。但只有一个GGT基因能表达完整的功能蛋白，由于氨基酸序列的一致性，GGT没有蛋白质意义上的同工酶。GGT蛋白初始表达为一条多肽链，之后通过蛋白酶裂解产生重链和轻链蛋白，形成成熟蛋白。GGT重链有胞内氨基末端序列，单一跨膜区域和结合轻链的胞外部分，活性位点在胞外的轻链上。轻链自身具有蛋白酶活性，在体外实验中能消化重链。据推测，体内的重链不仅将轻链固定在细胞膜上，而且能修饰其催化活性。GGT有多达8个潜在的糖基化位点，并有严重的糖基化异质性，因而，GGT具有多种不同碳水化合物含量或结构的异构体，异构体与脂蛋白或免疫球蛋白A的结合，导致这些异构体电泳迁移率的差异〔9〕。

2 GGT与心血管疾病的关联

血清GGT水平升高是全身炎症反应激活和氧化应激增强的独立指标〔10〕，即使GGT在正常值范围内，血清GGT水平的升高对心血管疾病风险也具有一定的预测价值〔11，12〕。Emdin等〔5〕6年随访469例缺血综合征和造影诊断冠心病的病例，校正其他心血管危险因素(如年龄、吸烟习惯、血清胆固醇、左心室射血分数、体质指数、糖尿病)后，发现血清GGT活性对心源性猝死和非致命性梗死的预后价值;GGT水平不仅与冠状动脉疾病的程度，也与斑块不稳定相关。另有研究显示，在714例轻微的或未确诊为急性心梗患者中，GGT水平升高与各种原因包括缺血性心脏病导致的死亡率显著增加相关。这显示了GGT与潜在冠心病的联系。

此外，Ege等〔13〕调查120名经冠状动脉血管造影确诊的稳定型心绞痛患者，发现血清GGT活性与心外膜脂肪组织的厚度相关。Eroglu等〔14〕发现血清GGT活性与颈动脉内膜中层厚度关联。Park等〔15〕发现血清GGT与动脉硬度增加独立关联。Aksakal等〔16〕入组442名经冠状动脉血管造影确诊的稳定型心绞痛患者，检测其GGT水平、计算 SYNTAX积分，发现血清GGT水平随SYNTAX积分从低到高而逐渐增加，血清GGT是SYNTAX积分的独立预测因子，与稳定的冠脉疾病患者的冠脉复杂性和远期死亡率独立关联。

3 GGT的致病机制

研究发现，GGT存在于动脉粥样硬化斑块内，即在斑块完全形成前即与风险因子相互关联，促进斑块的演变和破裂〔4，17〕。GGT谷胱甘肽/GGT依赖的铁还原反应发病是低密度脂蛋白(LDL)氧化的必要条件〔18〕。氧化应激与动脉粥样硬化关系密切，同时它也是多条炎症信号转导通路的必要组成，氧化应激对动脉粥样硬化形成具有普遍意义。亚临床微炎症反应是动脉粥样硬化形成的一种因素，GGT与C反应蛋白(CRP)间的关联表明，血清GGT水平升高与亚临床微炎症反应相关，基线GGT检测对评估心血管风险具有一定价值〔19〕。

血清GGT水平升高可能增强GGT结合脂蛋白进入动脉粥样化斑块。血液中GGT与脂蛋白形成复合体，动脉壁LDL和GGT的沉积可能是GGT与氧化型LDL(oxLDL)和CD68+泡沫细胞共定位、动脉粥样硬化斑块 GGT水平升高的原因〔4，20〕。GGT与炎症过程可能存在关联，在白三烯C4与白三烯D4的相互转换中起关键作用〔21〕。

GGT在动脉粥样硬化斑块内聚集的确切机制，目前尚未完全清晰。研究发现，斑块内具有铁离子、GGT与脂蛋白的结合使得LDL具有GGT活性〔20，22〕。在胞外环境中，GGT能唯一水解谷氨酸和半胱氨酸之间γ－谷氨酰键，余下的半胱氨酰甘氨酸由细胞膜上的二肽酶水解，进而由细胞摄取用于谷胱甘肽的再合成〔19〕。半胱氨酰甘氨酸是Fe3+的强效还原剂，可将Fe3+还原为Fe2+，并产生磺酰自由基，而磺酰自由基进一步促发超氧阴离子、H2O2和oxLDL的形成，铁离子的代谢可能影响血清GGT 的预测值〔23〕。

4 血清GGT水平的干预

GGT可反映氧化应激，与动脉粥样硬化的范围和严重程度有关，存在于动脉壁的GGT是动脉粥样硬化的罪魁祸首。目前虽然没有确切的治疗方法来降低GGT，并且没有直接的证据表明降低GGT能减轻心血管事件的风险，但数据显示，贝特类药物治疗可有效降低高脂血症患者血清GGT水平以改善血脂水平〔24〕，它提供了一个降低风险的切实可行的手段〔25〕。另一方面，酒精性脂肪肝患者贝特类药物治疗的短期试验未能显著降低血清GGT，但血清甘油三酯水平大幅下跌〔26〕。这有助于更好地理解血脂变量和血清GGT水平之间的相互关系。此外，研究表明，人类血小板可能是GGT的来源，增加动脉粥样硬化斑块的血小板周转可能有助于增加血清GGT水平〔27〕。

GGT作为心血管疾病标志物的研究已经取得一定进展。血清GGT可能有助于斑块内GGT的积累。血清GGT的微妙渐变可能有助于预测长期的心血管预后。斑块内GGT与炎症生物标志物、血浆脂蛋白及其他独立因素的相互作用，还需要进一步的研究。

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