乳腺导管内癌治疗方式研究进展

李春艳 侯国芳 张 晟 张 瑾

(天津医科大学附属肿瘤医院乳腺癌防治教育部重点实验室 天津市肿瘤防治重点实验室，天津 300060)

乳腺癌是高度异质性的疾病，不同病理类型预后也不相同。乳腺导管内癌是指乳腺导管内上皮细胞的异常增生，但尚未突破基底膜。2003年WHO认为其不典型增生发展到浸润性癌之间的中间状态，将其定义为癌前病变〔1〕。但不经治疗的情况下约有53%的导管内癌发展为浸润性癌〔2〕。因此，针对导管内癌的治疗是必要的。

1 手术治疗

当前导管内癌的手术治疗方式主要为全乳切除和保留乳房的局部扩大切除术(以下简称保乳术)。随着检测方法的不断更新，患者对生活质量的要求提高，保乳手术的比例不断上升。在肿瘤偏大、多灶或者多中心及切除肿块后不能保持乳房的美观等情况下，医师多选取全乳切除术。研究显示两者的总生存率并无显著差异，但前者局部复发率较高〔3〕。因此，如何控制保乳手术后的局部复发成为临床医师关心的重点。

1.1 手术切缘 保乳手术切缘问题一直以来备受争议。如何在控制术后局部复发和维持乳房美观上取得平衡?研究显示保乳术后进行放疗的患者阴性切缘为2mm局部复发率相对低〔4〕。Wang等〔5〕纳入了 21个研究，通过 meta分析得出保乳术后无论患者是否放疗，切缘阴性的局部复发率均低于阳性，并且阴性切缘＞10 mm的患者局部复发率低于切缘＞2 mm(OR=0.46，95%CI=0.29 ～0.69)但是 Monica Morrow 等〔6〕质疑该结论，认为meta分析存在一定程度的偏倚。过分追求切缘阴性，会使更多的人丧失保乳的机会。一项大样本前瞻性的研究结果显示切缘的范围与局部复发并不存在因果关系〔7〕。因此是否切缘越大效果越好，尚未可知。近来一项研究提出保乳手术后切缘的距离并不是评估是否存在残余病灶的可靠方法〔8〕。由此可见，保乳手术的切缘问题与局部复发之间的关系还未达成一致意见，需进行进一步的前瞻性研究。

1.2 前哨淋巴结活检 前哨淋巴结(SLN)是指最先接受原发肿瘤淋巴引流的第1个或第1组淋巴结，其组织病理学状态可以代表整个区域淋巴结状态。如果病理确诊SLN无癌转移，则其后各站区域淋巴结也极少发生转移，SLN状态是预测区域淋巴结群转移情况准确而特异的指标。Estourgie等〔9〕将乳腺的淋巴引流途径分为外在径路和内在径路两系统。外在径路至腋窝，内在径路辗转至内乳动静脉旁。但前者占绝大部分。

乳腺癌前哨淋巴结活检(SLNB)技术诞生于20世纪90年代，它可以使腋淋巴结阴性的患者免行腋淋巴结清扫(ALND)，从而避免了由ALND引起的一系列并发症，如患侧上肢水肿、肩关节运动障碍、前臂内侧麻木、疼痛等。

导管内癌诊断8～10年后大约有1% ～2.6%死于浸润性癌〔10〕。单纯导管内癌或者导管微浸润癌大约有8% ～16%SLNB为阳性，但为孤立的肿瘤细胞或者微浸润，腋窝淋巴结清扫未发现转移〔11～13〕。那么前哨淋巴结作为发生淋巴转移的第一站，是否与患者预后存在关系?在保乳手术中是否应该常规进行检查?Meretoja等〔14〕回顾性研究了280例导管内癌或微浸润癌的患者，发现存在SLN阳性的情况，但是并未影响到患者的预后。导管内癌和导管微浸润性癌中位随访8.94年发现，腋窝淋巴结情况与局部复发、无病生存率、总生存率无关，并且两组局部复发、无病生存率及总生存率无明显差别〔15〕。研究人员选取常规病理诊断为单纯导管内癌的患者255例，发现0.39%存在SLN阳性，认为概率较小，SLNB不应作为常规术式〔16〕。目前国内研究人员认为高度怀疑有淋巴结转移的患者应行 SLNB，以除外浸润〔17〕。

2 放疗

随着社会的不断发展，女性对自身生活质量的要求不断提高，越来越多的乳腺癌患者选择保乳手术。导管内癌患者保乳手术后易发生局部复发，其中约有50%发展为浸润性癌，剩余 50%仍为导管内癌〔18～22〕。NSABP B17、EORTC 10853、UK/ANZ DCIS、SweDCIS四个临床试验证实导管内癌保乳术后行全乳放疗可以降低患者同侧乳腺癌的复发率。其中UK/ANZ、NSABP B17显示对侧乳腺癌发生率无明显差异。SweDCIS发现年龄大于50 岁的患者更容易受益〔18，23～25〕。此外，两个不同的研究采用相同的入选标准选取患者，中位随访分别为6.1年和6.9年，对比结果发现局部切除术后行放疗的患者同侧局部复发率明显下降〔26，27〕。可见大量的研究证实保乳术后行全乳放疗对降低患者同侧局部复发率起到了很好的效果。因此保乳手术后追加放疗成为临床上一个有效的治疗手段。但有研究显示即使手术阴性切缘达到2～3 mm，仍然有20%的概率存在肿瘤细胞残余。在全乳放疗的基础上，对瘤床进行加量照射成为另一个治疗选择。

Omlin等〔26〕选取373例导管内癌行保乳术的患者作为研究对象，发现10年无转移率全乳放疗组为72%，全乳放疗加局部加量照射为86%，二者差异具有统计学意义。相反，Wai等〔27〕认为全乳放疗合并或者不合并局部瘤床加量，局部控制率无显著差别。出现这样的结果可能是由于局部加量照射通常用于切缘阳性或者阴性切缘距离较近的患者。

为了明确局部瘤床加量照射是否有效，目前国际上正在进行两个相关的研究，一个是2008年由泛塔斯曼癌症放疗中心始动的，研究目的为探讨局部瘤床加量和低剂量分割放疗对预后的影响。另外一个是法国的多中心前瞻性临床研究，选取对象为导管内癌保乳术后患者，用于比较25区分割放疗合并或者不合并局部瘤床加量照射是否存在差异〔28〕。

在保乳手术比例逐年增加的大背景下，控制其局部复发率成为研究的重点。综上所述，放疗成为一个很好的选择，随着研究的不断深入，放疗的方式也不断多元化。在提高疗效的同时降低副作用，实现个体化治疗。

3 内分泌治疗

乳腺组织接受性激素的调控，特别是雌激素和孕激素。其对乳腺细胞的增殖起到促进作用，同样对乳腺癌细胞也可以产生相同的作用。雌激素主要通过依赖雌激素受体和不依赖雌激素受体(ER)两种途径促进细胞增殖。研究显示大部分导管内癌患者ER呈阳性表达〔29，30〕。提示我们导管内癌患者行内分泌治疗的可行性。

NSABPB-24研究纳入732例导管内癌患者中位随访14.5年发现ER阳性患者服用他莫昔芬复发、转移明显降低，10年生存率显著提高。同样情况下ER阴性患者无明显差别〔31〕。一项临床前瞻性研究采用对象为导管内癌局部切除术后的患者1 694例，随机入组单纯放疗组、单纯他莫昔芬组及两者联合组。中位随访12.7年发现放疗可以降低同侧导管内癌和浸润性癌的发生，但是对对侧乳腺无明显保护作用。他莫昔芬可以降低同侧导管内癌和对侧乳腺癌的发生，但是对同侧浸润性癌的发生无显著降低〔22〕。

抗雌激素药物他莫昔芬显示了其在导管内癌辅助治疗中的作用，另一种内分泌药物——芳香化酶抑制剂，是否也存在积极意义?研究选取针吸后ER阳性的导管内癌患者为研究对象，术前使用依西美坦2 w，比较术前、术后标本发现ki67表达下降，提示依西美坦降低了ER阳性导管内癌的增殖能力〔32〕。Dixon等〔33〕通过对ATAC、MA17两个研究结果进行综合分析发现服用芳香化酶抑制剂的导管内癌患者PgR表达下降，细胞增殖能力降低。这些研究结果显示芳香化酶抑制剂对ER阳性的导管内癌具有一定程度的抑制作用，但在局部复发和总生存率方面其作用尚未明确。为了进一步探索，NSABP B-35、IBIS-II临床试验分别招募了3 000例、4 000例患者，主要研究阿那曲唑对 DCIS 的作用〔34，35〕，NCIC-CTG、MAP-3 研究选择的内分泌药物为依西美坦〔36〕。此外为了验证内分泌药物在新辅助治疗方面的作用，研究者选取40名患者在术前3个月开始用药〔37〕。

以上对导管内癌的治疗方式进行了总括，但导管内癌局部复发后一部分患者病理类型为导管内癌，而另一部分则进展为浸润性癌。该结果对临床治疗方面提出了疑问，如何杜绝过度治疗和治疗不足?因此，寻找导管内癌发展为浸润性癌的原因显得尤其重要，不仅可以预测患者预后，而且可以早期干预。

研究发现导管内癌特异性的存在17p11.2缺失而CCND1和 MYC在浸润性癌中扩增明显〔38〕。Castellana等〔39〕认为 ASPN和GJB2高表达可能与导管内癌发生浸润有关。另有研究显示与导管内癌相比，浸润性癌存在上皮间质转化相关的基因以及肌上皮特异的基因高表达的现象，提示这些基因可能与导管内癌进展为浸润性癌存在联系〔40〕。在microRNA相关研究中let-7d、miR-210和miR-221在导管内癌表达下调而在浸润性癌中表达上调。与此相关的基因 BRCA1、FANCD、FANCF、PARP1、E-cadherin和Rb1在导管内癌中高表达而在浸润性癌中低表达〔41〕。

在蛋白研究层面，Mange等〔42〕采用蛋白微矩阵发现了5个在导管内癌和浸润性癌中有差别表达的蛋白，之后采用ELISA方法在61例导管内癌和59例浸润性癌患者中得到验证。研究人员进一步发现该蛋白组合可以区分导管内癌的分级，随访5年后发现其同时可以预测患者的预后。此外，体内研究发现HSulf-2低表达的导管内癌细胞系MCF10所构建的鼠肿瘤模型中肿瘤生长缓慢，凋亡标记Bim、PARP和caspase 3表达上调，降解细胞外基质的金属蛋白酶表达下降。提示HSulf-2可能是导管内癌向浸润性癌发展的一个影响因素〔43〕。

综上，导管内癌预后较好，死亡率低，降低其局部复发率成为当前治疗重点。在保乳术比例逐渐提高的前提下，手术阴性切缘程度、SLNB及放疗方式仍存在争议，需要进一步前瞻性研究提供相关依据。术后内分泌治疗显示了其对控制局部复发率的有效作用，对于ER阳性的患者术后可以给予内分泌治疗。导管内癌发展为浸润性癌的原因仍需深入研究，以便实现早期干预和个体化治疗。

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