非酒精性脂肪性肝病患者的循证治疗

王 璐，董卫国，吕晓光，季梦遥

非酒精性脂肪性肝病 (non－alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是指除外酒精及其他明确肝损害因素所致的、以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的临床病理综合征，包括非酒精性单纯性脂肪肝 (NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及其相关肝硬化和肝细胞癌。多数NAFLD患者无临床症状，只有轻微血清氨基转移酶及影像学异常。其危险因素包括:男性、年龄、肥胖、胰岛素抵抗和代谢综合征［1－3］。NAFLD在西方国家人群中的发病率为20%～30%，国内为22.6%［4］。随着人们生活饮食习惯的改变，国内NAFLD发病率逐年增高，已引起公众的重视。本研究针对我院收治的1例NASH患者的需要，全面地收集和评价证据，根据患者病情制定循证治疗方案，现报道如下。

1 病例简介

患者，男，37岁，因“食欲不振、肝区胀痛1个月”于2012－04－23在本院消化内科就诊。否认既往病毒性肝炎病史、手术史、近期服用药物史及饮酒史。体格检查:血压130/75 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，超力型体型，体质量92 kg，身高178 cm，全身皮肤巩膜无黄染，双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音;心率78次/min，律齐，未闻及杂音。腹部平软，全腹无压痛，未触及包块;肝脾肋下未及，Murphy征(－);肝区叩痛，双肾区无叩痛，移动性浊音 (－);肠鸣音正常，双下肢无水肿。实验室检查:乙型肝炎病毒抗体(－)，肿瘤标志物 (－)，丙氨酸氨基转移酶 (ALT)72 U/L(参考值7～40 U/L)，天冬氨酸氨基转移酶 (AST)26 U/L(参考值13～35 U/L)，γ－谷氨酰转移酶 (GGT)289 U/L(参考值7～45 U/L)，总胆固醇 (TC)6.27 mmol/L(参考值3.10～5.20 mmol/L)，三酰甘油 (TG)3.09 mmol/L(参考值0.56～1.70 mmol/L)，高密度脂蛋白胆固醇 (HDL－C)1.11 mmol/L(参考值1.00～1.55 mmol/L)，血糖5.0 mmol/L(参考值3.5～6.1 mmol/L);肝脏B超:中度弥漫性脂肪肝;肝脏活检:肝组织部分肝细胞颗粒变性及灶性脂肪变性，血窦扩张，汇管区见炎细胞浸润。

2 评估患者情况并提出问题

根据2012年4月美国肝脏病学会、美国胃肠病学院和美国胃肠病学提出的诊疗指南［5］，该患者有“食欲不振、肝区胀痛”症状，无饮酒史，未发现其他可导致脂肪肝的疾病。腹部超声提示中度脂肪肝，肝脏活检符合脂肪肝病理学诊断，该患者诊断为中度NASH。据此提出该患者的具体临床问题:(1)改变生活方式对NAFLD是否有效?(2)减肥药物治疗对NAFLD患者是否有效?(3)胰岛素增敏剂是否能改善NAFLD患者的预后?(4)应用保肝药物是否可以改善NAFLD患者的预后?(5)该患者转为肝硬化或肝癌的风险有多大?(6)监测与随访的策略应如何制定较为合适?

3 证据检索

计算机策略Cochrane图书馆、PubMed、Embase、中国知网 (CNKI)，时间均为1990—2012年。检索词:fatty liver、non－alcoholic fatty liver disease、therapy、treatment、life style、obesity、weight control、insulin resistance、drug、cirrhosis、liver cancer、follow－up time。限 定 词:human、meta－ analysis、randomized controlled trials(RCT)、systematic review、practice guideline。

4 检索结果

共纳入 24 篇文献［2，6－28］，其中系统评价或 Meta分析 12篇［6－7，9，12，16，18－21，23，27－28］， 随 机 对 照 试 验 (RCT)10篇［8，10－11，13－14，17，22，24－26］，队列研究 2 篇［2，15］。关于改变生活方式对NAFLD是否有效，检索到3篇系统评价或 Meta分析［6－7，9］，2 篇 RCT［8，10］;关于减肥药物治疗对 NAFLD 患者是否有效，检索到 1篇系统评价或 Meta分析［12］，4篇RCT［11，13－14］，1 篇队列研究［15］;关于胰岛素增敏剂是否能改善NAFLD患者的预后，检索到6篇系统评价或Meta分析［7，16，18－21］，1 篇 RCT［17］;关于应用保肝药物是否可以改善NAFLD患者的预后，检索到4篇系统评价或 Meta分析［7，23，27－28］，4 篇 RCT［22，24－26］;关于患者预后评估，检索到 1篇队列研究［2］。关于监测与随访的策略如何制定尚无研究证据，仅有专家推荐意见。

5 评价证据

Cochrane图书馆是高质量的二次文献检索库，是临床研究及应用证据的主要来源，其中Cochrane系统评价是全世界公认的临床疗效研究证据最好的信息资源。文中涉及的RCT为大样本随机双盲对照临床试验，排除了主观因素的影响，设计严谨，结果可靠，结论正确。各研究对所有研究对象进行了随访观察，试验组与对照组研究对象的临床特点间有可比性，且治疗措施均符合NAFLD的发病基础和临床特点，并对失访者作了说明，因而其结果真实可信。

6 解决临床问题

6.1 改变生活方式对NAFLD是否有效? Thoma等［6］的系统评价发现生活方式干预可以减轻体质量，减少肝脏脂肪，改善胰岛素敏感性。少数研究发现生活方式干预可以减轻肝脏组织学病变［7］。Promrat等［8］、Peng 等［9］给予基础体质量 ＜ 90 kg的患者日热量摄入量为1 000～1 200 kcal、日脂肪摄入量为28～33 g的生活方式指导12个月后，患者体质量明显减轻，NAFLD活动度积分 (NAS)降低;减重超过7%的患者的肝脏脂肪变性、小叶炎症、气球样变、NAS明显改善。Sullivan等［10］研究发现，体质指数 (BMI)在 (38.1±4.6)kg/m2的NAFLD患者进行30～60 min×5 d/周的有氧运动16周后，肝内TG水平平均下降10.3%，但体质量、体脂率及肝脏脂肪代谢并无明显变化。因此，改变生活方式可以明显减轻患者体质量，改善患者肝脏组织学病变，但需要根据患者的体质量、工作性质，参考原来的生活方式，制定个体化方案。

6.2 减肥药物治疗对NAFLD患者是否有效? 现用于治疗NAFLD肥胖的减肥药物有利莫那班、奥利司他、西布曲明等。利莫那班是大麻素受体－1阻滞剂，能减少肝内脂肪生成，对胰岛素抵抗、高三酰甘油血症及高密度脂蛋白水平降低等有良好疗效。1项RCT纳入1 036例肥胖患者，口服利莫那班20 mg/d 1年后，肥胖患者的体质量平均减轻5.3 kg，血清TG、TC水平均明显降低，血清HDL－C水平升高，胰岛素抵抗改善［11］。但1项Meta分析研究了9个RCT共9 635个病例后发现，应用利莫那班20 mg的不良反应增加，包括精神症状和神经系统不良反应，应用前应详细评估其安全性及有效性［12］。

奥利司他是一种胃胰脂肪酶抑制剂，1项RCT应用奥利司他120 mg 3次/d 9个月后，减重超过5%的患者胰岛素抵抗和脂肪变性有明显改善，减重超过9%的患者肝脏组织学有明显改善［13］。Zelber－ Sagi等［14］RCT 发现，应用奥利司他可以明显改善NAFLD患者血清ALT水平及超声影像学表现，但与对照组相比，患者的体质量下降程度无明显差异。Hussein等［15］研究显示，应用奥利司他120 mg 3次/d 6个月后，肥胖的NASH患者的肝纤维化和炎症均有改善。尽管奥利司他不能有效地减轻体质量，但可以显著改善患者血清学、组织学、影像学表现，可以考虑谨慎应用。

综上所述，应用减肥药物可以有效地减轻NAFLD患者体质量，改善患者血清酶谱异常和肝脏组织学损伤，但减肥药物的安全性和体质量是否反弹均有待进一步研究。

6.3 胰岛素增敏剂是否能改善NAFLD患者的预后? 现用于NAFLD的胰岛素增敏剂主要包括双胍类及噻唑烷二酮类(TZDs)。1篇系统综述显示，二甲双胍可以显著降低血清ALT水平，也可以改善肝脏超声病变，只有少数患者肝活检显示肝脏脂肪浸润有好转［16］。1项RCT对肝活检发现，有脂肪肝的患者应用二甲双胍2.5～3.0 g/d 6个月后，肝活检、CT、NAS、氨基转移酶、胰岛素抵抗指标、炎性递质等检测均无明显变化，不能在组织学上改善脂肪肝，但患者体质量、血浆胆固醇、血糖和糖化血红蛋白 (HbA1c)水平明显下降［17］。现在尚需大规模、双盲、随机、对照临床试验证实二甲双胍对NAFLD的疗效。

Musso等［7］及 Boettcher等［18］的 Meta 分析发现 TZDs可以改善NAFLD患者肝纤维化，降低血糖及其他炎性指标，延缓肝纤维化进展，其中吡格列酮还可以稳定血压，但有体质量增加的不良反应。Mahady 等［19］及 Rakoski等［20］的 Meta分析也发现TZDs可以改善肝脂肪变性、肝细胞气球样变和血清ALT水平，但不能改善炎症或纤维化进展。1项 Meta分析表明，TZDs胰岛素增敏剂治疗NAFLD的疗效确切，不仅可以明显改善肝脏血清酶学、血脂、胰岛素抵抗指数，还可显著改善NASH患者肝细胞脂肪变性、炎症、纤维化，且无严重不良反应，临床应用安全、有效［21］。

综上所述，应用TZDs可以减轻胰岛素抵抗，改善肝脏组织受损，其中吡格列酮的疗效较佳。而二甲双胍对NAFLD患者的疗效尚未明确，亟待高质量的RCT以证实其疗效。

6.4 应用保肝药物是否可以改善NAFLD患者的预后? 熊去氧胆酸 (UDCA)是第一个被发现能控制NAFLD患者肝脏炎症及纤维化的药物，Ratziu等［22］的RCT发现应用大剂量UDCA(28～35 mg·kg－1·d－1)治疗 NASH 患者12个月后，可使ALT水平降低28.3%左右，24.5%ALT异常的患者治疗后ALT水平降至正常，同时可以降低血纤维化评分 (Fibrosis score，应用Fibrotest模型进行的评分)，且未发现不良反应。但Orlando等［23］进行Meta分析发现，应用UDCA治疗NAFLD后其发病率及肝功能并无显著改变。1项双盲RCT显示，应用大剂量UDCA(23～28 mg·kg－1·d－1)18个月后，两组的修正Brunt评分 (modified Brunt score)(P=0.881)和NAS(P=0.355)无差异，只有小叶炎症有明显变化，纤维化评分并无改变 (P=0.133);大剂量UDCA并不能改善NASH患者的肝脏组织学病变［24］。UDCA对NAFLD肝脏的保护作用尚待更多研究证实。

维生素E可降低肝脏氧化应激程度。近期的Meta分析表明维生素E可以改善肝组织学变化，但会增加胰岛素抵抗及血清 TG 水平［7］。Sanyal等［25］RCT发现，无肥胖的 NAFLD 患者每日服用800 U维生素E有良好疗效，血清AST水平明显下降，肝脏脂肪变性和小叶炎症明显减轻。但Vajro等［26］研究发现，在能够坚持控制饮食的患者中，加用维生素E无明显益处，尽管血清氨基转移酶水平恢复正常，但是超声检查显示脂肪肝持续存在。1项Meta分析显示，单用维生素E或与其他抗氧化剂合用会增加病死率［27］;Miller等［28］的 Meta分析纳入了19个临床试验 (包括135 967个病例)，结果显示每天摄入＞400 U的维生素E可以增加病死率。因此，维生素E对NAFLD患者血清酶谱、肝脏组织学、影像学的改善尚未明确，且为避免患者病死率升高，应谨慎使用维生素E。

此外，多烯磷脂酰胆碱［29－30］、己酮可可碱、甜菜碱、水飞蓟宾［31］、S－腺苷蛋氨酸［32－34］、还原型谷胱甘肽等药物也有保肝抗炎作用，但疗效及安全性有待进一步评估。目前尚无足够证据支持NAFLD/NASH患者应常规使用保肝药物，且其安全性有待进一步评估，应谨慎使用。

6.5 该患者转为肝硬化或肝癌的风险有多大? 随着NASH的进展，肝脏发生脂肪变性、坏死，逐步发展成肝纤维化和肝硬化。随后，在慢性炎症相关生长因子、2型糖尿病以及DNA突变等因素作用下，肝细胞恶性转化形成肝癌。Bellentani等［2］进行的队列研究发现NASH患者8年内肝硬化的发生率为12.5%，肝癌的发生率为38%［3］;Bhala等［35］研究也得出类似结果。刘晓燕［36］的研究表明，NAFLD伴原发性肝癌的病例共75例，占原发性肝癌的5.8%，第1、2、3年总生存率分别为60.55%、38.63%和29.53%。肥胖、2型糖尿病［37］是NAFLD相关性原发性肝癌的高危因素，BMI是影响预后的惟一独立因素。NAFL进展至NASH，甚至肝硬化、肝癌，是NAFLD的自然转归，但其具体进展时间尚不清楚。该患者BMI＞25 kg/m2，血清TG水平增高，转为肝硬化或肝癌的风险较大。

6.6 监测与随访的策略应如何制定较为合适? 中华医学会肝病学分会2010年推荐的监测与随访策略为:(1)制定个体化的饮食和锻炼计划;(2)检测血清酶谱、肝脏影像学变化;(3)每半年测量体质量、腰围、血压、肝功能、血脂、血糖，每年做包括肝脏、胆囊、脾脏的上腹部超声检查，筛查肿瘤标志物及进行肝硬化并发症检查［38］。

7 制定治疗目标和方案

根据以上所有有关NAFLD治疗的循证证据，结合医生的经验和患者及其家属的愿望，制定了针对该患者的最佳治疗方案。(1)改变生活方式:日热量摄入量为1 000～1 200 kcal，低糖低脂饮食，增加膳食纤维摄入，减少饱和脂肪和反式脂肪摄入;中等量有氧运动200 min/周，避免饮酒、服用肝损伤药物;(2)控制体质量:将体质量减至79 kg以下 (BMI＜25 kg/m2)。如改变生活方式6个月后体质量仍无下降，口服奥利司他120 mg/次，3次/d;(3)改善胰岛素抵抗:口服吡格列酮 (30 mg/d);(4)随访:每半年测量体质量、腰围、血压、肝功能、血脂、血糖，每年做上腹部超声检查。

8 治疗效果评价

治疗6个月后，患者食欲不振、肝区胀痛等症状有明显缓解，体质量下降8 kg;实验室检查:ALT 60 U/L，AST 34 U/L，GGT 50 U/L，TC 3.79 mmol/L，TG 1.08 mmol/L，HDL－C 1.21 mmol/L，血糖4.9 mmol/L;肝脏B超:轻度脂肪肝。目前患者对该治疗效果比较满意，远期疗效在进一步观察中。

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