不明原因发热诊断策略研究进展

陈 歆，刘 刚，沈 洪

不明原因发热(fever of unknown origin，FUO)是临床较为常见的难题之一。发热病程长，大部分患者就诊时仅以发热为主诉，缺乏其他典型的症状和体征。因导致发热的病因较多，很多患者经长期反复检查、治疗后仍难以明确诊断。本文就FUO诊断策略相关研究进展进行综述。

1 FUO定义及分型

1961年Petersdorf等[1]把发热持续3周以上，体温超过38.3 ℃(101 ℉)，且住院1周未能确诊者定义为FUO。1991年Durack等[2]修改了原有的诊断标准，将“住院1周未能确诊”这一条修改为“入院3 d或3次门诊未诊断”，同时提出将其分为“经典型、院内型、免疫缺陷型和人类免疫缺陷病毒(HIV)相关型”4个亚型。1999年我国发热性疾病的研讨会将FUO定义为：发热持续3周以上，体温38.3 ℃以上，经详细询问病史、体格检查和常规实验室检查仍不能明确诊断者[3]。目前被广泛接受的仍是1991年修改后的诊断标准。但目前国内有研究指出此诊断标准仍有待商榷，提出将发热持续时间延长至30 d以上，以除外部分自愈性感染性疾病；同时建议将发热标准改为多次体温>未患病同时段体温1 ℃以上，将不同患者的基础体温差异包括在内[4]。近些年来国外学者提出不明原因炎症(inflammation of unknown origin，IUO)的定义[5]，即在FUO定义基础上将“体温38.3 ℃以上”改为“体温37.3～38.3 ℃，检测炎性标志物升高3次以上〔C反应蛋白(CRP)>30 mg/L和/或红细胞沉降率>男性年龄×1/2或红细胞沉降率>(女性年龄+10)×1/2 mm/h〕”，并认为这2种定义的疾病实际上是“一种疾病的2种表现”。以上修改观点是否更加合理仍需进一步研究支持。

2 FUO病因分类

FUO的病因可多达200余种，临床上通常按病种分为感染性疾病、结缔组织及炎性血管疾病、恶性肿瘤及其他疾病。

2.1 感染性疾病 感染性疾病仍是FUO最常见、最主要的病因。回顾近十年来我国经典FUO相关研究发现：感染性疾病占FUO病因的51.1%，但比例呈下降趋势[4]。其中结核菌感染为感染性疾病的首位病因，且有上升趋势[6]。一项由北京协和医院进行的回顾性研究显示，通过分阶段对比26年来1 576例FUO患者的病因，结核占感染性疾病的比例由30.0%升至45.3%[7]。病毒感染也是感染性疾病的常见原因，但因其病原学证据难以获得，也有将病毒感染误诊为其他疾病例如淋巴瘤等的报告[8]。

2.2 结缔组织及炎性血管疾病 近些年来，结缔组织及炎性血管疾病占FUO的比例在逐年上升，国内外相关报道中其已超过肿瘤成为FUO的第二位病因，占所有病因的30.4%[9-11]。诊断病因位于前几位的是成人斯蒂尔病、系统性红斑狼疮、血管炎、未分化结缔组织病。临床上因对成人斯蒂尔病认识的不同，各研究间对其诊断率差异较大，其占结缔组织病的14.1%～40.2%[9,12]。

2.3 恶性肿瘤 恶性肿瘤在FUO中所占的比例下降，其中以实体瘤比例下降较为明显，但淋巴瘤所占比例呈升高趋势。由于淋巴瘤缺乏特征性的临床症状，实验室检查亦难以取得有意义的依据，诊断难度大；而待淋巴瘤患者检查结果出现明显异常时疾病已发展至后期，病程进展快、病情重，往往在取得淋巴瘤确诊依据前患者已死亡[13]。

2.4 其他疾病 功能性发热是常见病因之一，以女性常见，通常与生理激素水平改变、情绪、压力等相关，诊断需谨慎，一旦确诊应给予健康教育及心理疏导，有助于缓解发热症状，无需药物治疗。其余常见病因为药物热、体温调节功能异常。国内有研究显示药物热加功能性发热比例可达1.4%[14]；体温调节功能异常加功能性发热比例可达4%[9]。其他引起FUO的病因有贫血、心功能衰竭、心理性发热、肾上腺皮质功能不全等。

3 诊断策略

因FUO的病因繁多，诊断困难，国内外资料显示其确诊病例差异较大，确诊率60%～90%[7，12-10，15-16]。迄今FUO诊断尚缺乏一种普遍接受且可靠的诊断方法，更多的研究致力于寻找一种相对便捷、有效的诊断策略和检测方法，以提高其诊断率。

3.1 病史及发热特点对诊断的意义 详细询问患者病史和体格检查是疾病诊断、鉴别诊断的基础，而反复询问病史在FUO的诊断中更为重要。病史及严格的检查能为疾病提供诊断线索[17]。查体时，应特别注意淋巴结、甲状腺、皮疹、包块、肝脾肿大、关节畸形、心脏杂音、血管杂音等重要体征。

由于部分FUO患者只表现为发热，缺乏明显及特征性的临床表现，往往基于此种状况，对于发热自身的特点应更加重视，例如发热开始的时间、热型、体温上升的快慢、是否有伴随症状(寒战、皮疹、关节痛等)、最高体温、维持时间、解热镇痛药退热效果、激素退热效果、退热时的伴随症状(大汗、皮疹等)。我院回顾性分析416例FUO患者发现，部分疾病的发热特征可以作为早期识别这些疾病的依据之一，如感染性心内膜炎表现为无规律的间歇热，该热型诊断感染性心内膜炎的灵敏度为87.5%、特异度为98.6%、阴性预测值为58.3%和阳性预测值为99.7%；泌尿系感染表现为规律的间歇热，该热型诊断泌尿系感染的灵敏度为85.7%、特异度为92.4%、阴性预测值为69.2%、阳性预测值为98.1%[4,9,14]。

对于通过完善检查仍无法确诊的FUO患者，建议长期观察并随访[18]，反复询问病史及发热特点，随着时间的推移，部分FUO患者逐渐出现有诊断价值的线索，这对FUO的诊断十分重要。

3.2 感染性检测指标对FUO诊断的价值 有研究显示，CRP>60 mg/L、嗜酸粒细胞计数<40×106/L、铁蛋白<500 mg/L与感染性FUO诊断密切相关，将其作为诊断感染性疾病的独立指标，3项指标中如有2项明确升高，其诊断感染性疾病的灵敏度、特异度、阳性预测值和阴性预测值分别为91.4%、92.3%、86.5%、95.2%[19]。也有国外研究认为，CRP、嗜酸粒细胞计数在感染性疾病与非感染性疾病中变化无明显差异[10]。一些感染性疾病如病毒感染、重症细菌感染、结核菌感染时，白细胞计数和中性粒细胞计数可以出现下降，相对的某些非感染性疾病如成人斯蒂尔病时却高于参考值。国外一项针对CRP、白介素-6(IL-6)诊断价值的前瞻性研究表明，在中性粒细胞减少的FUO患者中早期CRP、IL-6水平对于鉴别感染与非感染性发热有帮助[20]。

结核病一直是FUO常见的病因之一，也是需要鉴别诊断的病因，对于有需要的患者，通常行血清结核抗体、结核菌素试验(PPD)、红细胞沉降率等检查。对于血清抗体检查的灵敏度和特异度，部分学者提出了异议。印度一项对于1 259例患者(470例肺结核患者及789例无症状密切接触者)的调查研究表明：470例肺结核患者血清结核抗体IgM、IgA、IgG诊断结核的灵敏度分别为48.7%、25.7%、24.4%，特异度为71.5%、80.5%、76.6%；2种以上的抗体阳性组合进行诊断的特异度可上升至93.4%，而灵敏度仅为10.6%。789例无症状密切接触者IgM、IgA、IgG诊断结核的灵敏度分别为28.5%、19.5%、23.4%，特异度很低[21]。血清结核抗体IgM、IgA、IgG对于结核的诊断价值不如PPD。国内亦有类似研究回顾分析了160例肺结核患者及100例非结核患者，认为当PPD硬结平均直径≥15 mm或≥20 mm时诊断肺结核的灵敏度、特异度、阴性预测值和阳性预测值均高于血清结核抗体[22]。

3.3 核医学检查对FUO的诊断作用 核医学检查主要是通过机体各组织器官的代谢、血流、功能提供诊断信息，对于FUO诊断有很好的补充作用。随着18F氟脱氧葡萄糖(18F-FDG)PET/CT的推广，国内外许多研究均发现18F-FDG PET/CT对于感染、非感染性炎症及代谢异常的FUO患者的诊断有良好的灵敏度[16-17,23-24]，对淋巴瘤的诊断尤为显著。在国内相关研究中，在FUO患者的发热规律、临床症状基础上，结合18F-FDG PET/CT检查，对恶性肿瘤的诊断率可达100%[25]。国外一项研究回顾分析了50例患者，其中25例患者通过18F-FDG PET/CT检查而诊断，诊断符合率为60%，其准确性、灵敏度及特异度为90.5%,93.8%和 80%[26]。由于费用、患者条件等原因，一般情况下18F-FDG PET/CT并不作为首选检查手段。另一项在西班牙的研究回顾分析了20例FUO患者诊断经过，对比了PET检查结果(所有患者PET影像经2位核医学医师独立分析得出)与最终诊断结果的符合率，并且将患者实际费用与假设将PET放于第二阶梯检查所花费的预计费用相对比；最终认为，18F-FDG PET/CT诊断FUO的灵敏度为78%、特异度为83%、阴性预测值为62%、阳性预测值为92%；早期行18F-FDG PET/CT检查理论上可以为每位患者节约5 471欧元的医疗费。

在肺外结核诊断方面，2013年中国防痨协会临床专业委员会组织编纂的《结核病临床诊治进展年度报告》指出18F-FDG PET/CT对肺外结核诊断的帮助仍存在争议[27]。国内一项研究回顾分析了25例18F-FDG PET/CT误诊为恶性肿瘤的肺外结核患者资料，认为肺外结核的18F-FDG PET/CT表现没有特征性，与恶性肿瘤的鉴别困难。在充分分析PET/CT征象的基础上结合临床及实验室检查才能最大限度地减少肺外结核的误诊[28-29]。

4 小结

FUO病因繁多，主要包括感染性疾病、结缔组织疾病、恶性肿瘤等，病因仍以常见病为主[30]。诊断策略中最有帮助的仍是完整的病史，尤其是发热特点及规律，可以为临床诊断提供重要线索。18F-FDG PET/CT有助于提供FUO病因诊断的线索，最终明确诊断仍依赖于病原学检查和病理活检。对于短期内确实无法明确病因者，定期随访非常有必要且有意义。

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