小细胞肺癌合并抗利尿激素分泌异常综合征研究进展

谭光根，李 静，刘 丽

抗利尿激素分泌异常综合征(syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone，SIADH) 是指患者体内合成和分泌异源类抗利尿激素(ADH) 多肽，不受正常调节机制控制而自主性释放，患者血清和肿瘤组织中ADH升高，从而导致水潴留、尿排钠增多以及稀释性低钠血症等综合征[1-2]。1957年首先由Schwartz等[3]报道，多种肿瘤如支气管肺癌、胰腺癌、脑癌、血液系统恶性肿瘤均可引起SIADH，但在所有伴发SIADH的恶性肿瘤中，最常见的是小细胞肺癌[4](small cell lung cancer，SCLC)。SCLC是一种起源于支气管黏膜上皮Kulchitsky细胞的异源性神经内分泌肿瘤，因其具有内分泌功能，临床中常合并SIADH，综合多个文献报道其发生率为5%～15%[5-7]。合并SIADH的SCLC患者预后不良。本文就SCLC合并SIADH研究进展作出综述。

1 SCLC合并SIADH的病因及病理生理

1.1 SCLC合并SIADH的病因

1.1.1 肿瘤细胞异常分泌ADH SIADH病因为肿瘤包括肺癌、十二指肠癌、胰腺癌、胸腺瘤、血液系统肿瘤、食管癌[8]等引起异位ADH的自主分泌，其中以SCLC为主。

1.1.2 肿瘤治疗相关性低钠血症 SCLC患者接受放化疗，肿瘤细胞破坏，释放ADH[9]，化疗药物如顺铂[10]、环磷酰胺和长春新碱等直接损伤肾小管上皮，影响重吸收，导致低钠血症。此外，大量水化、呕吐、摄入不足、利尿剂使用等因素也可导致低钠血症。肿瘤引起的疼痛、紧张、焦虑、抑郁等情绪状态也会导致ADH的异常分泌[11]。

1.2 SCLC合并SIADH的病理生理 SIADH基本病理生理改变与低血浆渗透压导致的ADH抑制不足及分泌过多有关。当ADH异常分泌增多，导致肾远曲小管和集合管水通道开放，水大量被重吸收，尿钠排出增多，尿量减少，尿渗透压升高。因水重吸收增多，细胞外液增多，引起稀释性低钠血症。肾素-血管紧张素-醛固酮系统因容量增多而受抑制，使醛固酮保钠作用下降，血钠下降，水重吸收增多，血容量增加。心房利钠肽(ANP)释放增多，抑制钠在集合管重吸收，使血钠进一步下降。

2 SIADH引起低钠血症的机制

2.1 ADH ADH又称精氨酸加压素(AVP)。ADH主要作用于肾脏远曲小管和集合小管上皮细胞管周膜上的V2受体，使腺苷酸环化酶活化，增加肾小管上皮细胞内环磷酸腺苷(cAMP)，使细胞膜上水孔蛋白-2磷酸化，水通道开放，水重吸收增加，尿液浓缩，产生抗利尿作用。调节ADH释放的因素有：(1)血浆渗透压：引起ADH分泌的血浆渗透压阈值是275～290 mOsm/kgH2O，即使血浆渗透压有微小变化(1%～2%)也可引起ADH分泌增多，尿量减少，水分排出减少，血浆渗透压下降。当血浆渗透压下降时ADH分泌受到抑制，尿量增多，水分排出增多，血浆渗透压升高。(2)血容量调节：正常情况下容量感受器对ADH释放不发挥作用，但当血容量减少10%以上时，心肺感受器经迷走神经传入下丘脑的刺激减弱，ADH释放的抑制作用减弱或消失，使ADH释放增加。(3)其他因素：下丘脑的许多神经递质和神经多肽物质如乙酰胆碱等具有调节ADH释放的作用。疼痛、焦虑等也可促进ADH释放。顺铂等化疗药物也可引起ADH释放。上述一个或多个环节改变均可引起ADH异常分泌，导致肾远曲小管和集合小管对水重吸收增加，尿钠增多，尿量减少，尿渗透压升高，细胞外液增多，引起稀释性低钠血症。

2.2 ANP Radulescu等[12]报道在SCLC合并SIADH的患者中约50%伴有血浆ADH升高，而其余患者并没有证据证明其ADH释放增加，这提示了可能存在其他因素导致低钠血症发生。同时在SCLC合并SIADH患者血清样本和肿瘤细胞中发现ANP升高，说明ANP可能导致了低钠血症发生。ANP又称心钠素或心房肽，是由心房肌细胞合成释放的肽类激素，主要作用是使血管平滑肌细胞舒张，促进肾小球滤过率增加，抑制集合管对钠的重吸收，促进肾脏钠排泄。

3 SCLC合并SIADH的临床表现

SCLC低钠血症的症状取决于低钠血症的严重程度和发展速度。当血清钠≥120 mmol/L，一般无明显症状；当血清钠<120 mmol/L，出现食欲减退、恶心、呕吐，易激动，甚至意识模糊[13]。当血清钠在48 h内迅速下降至120 mmol/L以下，就会发生严重急性低钠血症，若不及时治疗，就会出现急性脑水肿，导致脑细胞不可逆损伤。严重低钠血症病死率可能超过50%。当血清钠在48 h或更长时间缓慢下降就会发生慢性低钠血症[14]。

4 SCLC合并SIADH的诊断及鉴别诊断

4.1 SIADH的诊断 经典的SIADH诊断标准基于Schwartz和Bartter的标准：(1)低钠血症，血钠<135 mmol/L；(2)血浆渗透压降低伴尿渗透压升高，血浆渗透压<280 mOsm/kgH2O，尿渗透压大于血浆渗透压；(3)尿钠>20 mmol/L；(4)临床上无脱水、水肿；(5)心、肾、肝、甲状腺、肾上腺功能正常；(6)经严格限水后症状减轻；(7)血浆ADH升高>1.5 ng/L(血浆渗透压<280 mOsm/kgH2O，血浆ADH水平<1.5 ng/L)。

4.2 SCLC合并SIADH的诊断 对于低钠血症为首发症状的SCLC患者应积极寻找原发灶，行胸部CT、纤维支气管镜、肿瘤标志物、痰脱落细胞学检查等相关检查明确诊断。对非低钠血症首诊的SCLC，应及时检查电解质、血浆渗透压、尿渗透压、肾功能、血浆ADH。

4.3 鉴别诊断 SIADH是属于低渗性等容量性低钠血症[15]，需与高容量、低容量性低钠血症鉴别。高容量性低钠血症常见于肝硬化、心力衰竭、肾脏疾病，结合病史可与之鉴别。低容量性低钠血症常见病因是利尿剂的应用和脑耗盐综合征(CSWS)[16]，CSWS是颅内病变过程中钠经肾排出过多而致低钠血症和细胞外液容量减少。CSWS主要表现为低钠血症、尿钠增高、低血容量，对补液疗法的反应也是鉴别SIADH和CSWS的要点之一，SIADH需要限制液体摄入，因为摄入液体过多会加重低钠血症，而CSWS为血容量耗竭，耗盐状态需要使用等渗液体补充体内液体量[17]。

5 SCLC合并SIADH的治疗

5.1 病因治疗 SCLC对放化疗敏感，规范治疗SCLC可将SIADH治愈，绝大多数患者在治疗2～3周内迅速缓解[18]，血清钠可恢复至正常水平。SCLC合并SIADH患者在肿瘤复发后60%～70%的患者SIADH也会复发，因此低钠血症再出现也可看做肿瘤复发征象[13]。目前SCLC治疗主要为手术、放疗、化疗为主的综合治疗。

5.2 对症治疗

5.2.1 控制液体摄入量 控制液体摄入量是SIADH导致低钠血症的一线治疗。在高盐、高蛋白饮食下严格限制液体摄入，轻度低钠血症(血清钠125～134 mmol/L)者限制液体摄入即可见效，每日摄入水量限制在800～1 000 ml，一般经7～10 d负水平衡，血浆渗透压和血清钠可提高到正常水平。但其主要缺点是因为SIADH患者渗透性口渴阈值下调[19]，易口渴，限水很难实现，患者依从性差。

5.2.2 使用利尿剂 对于单纯控制液体摄入量疗效差的可加用利尿剂。袢利尿剂因抑制肾小管上皮细胞对钠、氯的重吸收，阻碍肾髓质高渗状态形成，使肾小管内水重吸收受阻，从而抑制ADH的作用。急症时：呋塞米1 mg/kg静脉注射，必要时重复，应用时注意低钾血症的发生。噻嗪类利尿剂排钠多于排水，会加重低钠血症，不宜用于SIADH。

5.2.3 静脉滴注补充高渗氯化钠溶液 当血钠在48 h内迅速下降至120 mmol/L以下时，会发生严重急性低钠血症，由于电解质严重失衡，导致脑细胞水肿，严重的可能并发脑疝危及生命。伴有神经症状的低钠血症，首先给予3%高渗氯化钠溶液100 ml/h，其中每100 ml的3%高渗氯化钠溶液约升高2 mmol/L的血钠浓度。高渗氯化钠溶液使用时间以临床症状改善为标准[20]，血清钠升至125 mmol/L后减慢速度，一般上升速度控制在0.5～1.0 mmol·L-1·h-1为宜，第一个24 h内血清钠升高幅度不超过12 mmol/L，剩余的钠量应在随后几天内以不超过5～7 mmol·L-1·d-1速度缓慢补足，使血清钠逐步恢复至130 mmol/L。

5.2.4 AVP V2受体拮抗剂 AVP V2受体拮抗剂Vaptans 的出现为低钠血症的治疗开辟了新道路。Vaptans是一类选择性非肽类AVP 受体拮抗剂类药物，通过与肾脏集合管上AVP V2 竞争性结合，抑制肾脏集合管对水的重吸收，达到排水利尿作用(水利尿)、不增加电解质的排泄。现有V1a和V2受体拮抗剂考尼伐坦、V2受体拮抗剂托伐普坦、Mozavaptan[21]等。近年来多项研究，包括托伐普坦作用下低钠上升水平研究1和研究2[22]，已证明Vaptans治疗轻度和中度低钠血症患者有良好疗效和安全性。然而，其治疗急性有症状的低钠血症的疗效、安全性及控制纠正速率方面有待论证。托伐普坦于2009年5月获得美国食品药品管理局(FDA)批准用于治疗高容量性、等容量性低钠血症，该药耐受性好，治疗中不必限制水的摄入，用药8 h可增加患者体内血钠水平，常见不良反应为口干、渴感、恶心、眩晕、低血压[23]。考尼伐坦于2005-12-29获得FDA批准上市，主要用于血容量正常的低钠血症，如SIADH，禁用于低血容量性低钠血症。

5.2.5 抑制ADH释放 大剂量的盐皮质激素(醛固酮1 mg/d，氟氢可的松2～8 mg/d)可提高血清钠，但同时增加尿钾的排出，应注意补钾。苯妥英钠虽然可抑制ADH释放，适用于有抽搐的患者，但作用短暂，很少用。

5.2.6 血液透析 对于急性严重的低钠血症，血液透析能按需迅速纠正低钠血症，不减少血容量[14]，而且血液透析可以对患者血清钠进行调节，这一调节是可控制的，通过随时调整透析机配制不同钠浓度的透析液来实现。

5.3 慢性低钠血症治疗 无症状的非低血容量性低钠血症，限制液体摄入量为首选，每日液体摄入量必须少于24 h排尿量和不显性失水的总和。慢性低钠血症患者持续2～5 d没有或仅有轻微症状，大脑已适应低渗，过快地恢复慢性低钠血症患者的血清钠水平则容易导致渗透性脱髓鞘病变[24]。渗透性脱髓鞘病变的发生是在对低钠血症的强化治疗时由脑皱缩引起，这一皱缩导致中央脑桥和脑桥外脱髓鞘病变，导致神经系统功能障碍、瘫痪、假性球麻痹、癫痫发作、昏迷、甚至死亡[14]。因此，需定期监测血清钠，避免血清钠上升过快或补给量不足。

6 SCLC合并SIADH的预后

国外的研究资料表明，合并SIADH的SCLC可能具有更恶的生物学行为，导致更恶劣的预后[4]。SCLC合并SIADH的发生有赖于肿瘤细胞的生物学特点，与组织学类型、临床分期、转移部位无关。加拿大学者Tai等[25]指出SCLC合并SIADH患者预后更差，5年生存率为8%，伴低钠血症的广泛期SCLC患者生存率更低。Hansen等[26]回顾分析了453例SCLC患者，发现合并SIADH的SCLC患者肝转移及胸膜转移发生率较不合并SIADH的SCLC患者增高。Hermes等[27]研究发现SCLC伴发低钠血症患者的中位生存时间较不伴发低钠血症患者更短(9个月与13个月，P<0.001)，局限期SCLC中位生存时间分别为9个月与17个月(P=0.050)，广泛期SCLC中位生存时间分别为9个月与10个月(P=0.135)。多因素分析显示，低钠血症是SCLC预后的独立危险因素之一。马芳等[11]研究显示SCLC合并低钠血症患者的中位生存期为7.6个月，血钠正常组中位生存期为14.1个月，治疗后低钠血症得以纠正者，预后好于未能纠正者。近十多年，多种文献报道SIADH是SCLC预后不良的独立因素。对于SCLC合并SIADH早期诊断、早期及时正确治疗，可延长患者的生存期，改善生活质量。

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