糖尿病足溃疡的危险因素与治疗进展

李 玲，臧莎莎，宋光耀

随着社会经济的发展和人们生活水平、饮食习惯的改变，糖尿病的发病率逐年增高。中国近期一项流行病学研究结果表明，中国的糖尿病患病率已达9.7%，高于世界平均水平6.4%[1]。糖尿病并发症已成为危及人们生命健康的杀手之一。近年来，糖尿病足的危害越来越受到人们的重视，是导致糖尿病患者致残、致死的慢性并发症之一。我国20岁以上人群糖尿病患病率已经超过10%[2]，约15%以上的糖尿病患者将在其生活的某一阶段发生足部溃疡或坏疽[3]。糖尿病足溃疡的发生使糖尿病患者生活质量降低，住院时间延长，给家庭带来沉重的经济负担。因此对糖尿病足溃疡的防治进行综合评价，对于糖尿病患者以及临床医生均具有重要意义。

1 糖尿病足溃疡的分级

在全世界范围内，糖尿病足溃疡的发生率处于上升趋势。在合理管理糖尿病足溃疡患者之前，需要清楚糖尿病足的分级方法。尤其在发展中国家，由于没有专业的足部护理师，因此在糖尿病患者就诊时，临床医师应定期检查患者的足部情况，包括皮肤表面检查以及其他外周神经和外周血管情况的检查。目前，世界范围内主要有3种糖尿病足溃疡分级方法。经典的分级方法是Wagner分级：0级，有发生溃疡的危险因素；1级，表面溃疡，临床上无感染；2级，较深的溃疡，常合并软组织炎，无脓肿或骨感染；3级，深度感染，伴有骨组织病变或脓肿；4级，局限性坏疽；5级，全足坏疽。

其他分级方法有缺血性分级和美国得克萨斯大学对于糖尿病足溃疡的分级体系[4]。每种分级方法均有其自身的特点。Terashi等[5]根据亚洲人和高加索人糖尿病发病机制的不同以及亚洲国家缺少足部护理师的现状等问题，提出了一种更符合亚洲人群糖尿病足溃疡的分级体系，即Kobe分级。其根据糖尿病足溃疡的病因分为4级：Ⅰ级，外周神经病变；Ⅱ级，外周血管病变；Ⅲ级，感染；Ⅳ级，外周神经病变+外周血管病变+感染。这种分级方法更有利于指导临床医生诊断糖尿病足。

2 糖尿病足溃疡的危险因素

2.1 年龄和病程 大量研究表明，糖尿病足溃疡的发生率与年龄和病程具有明显的相关性[6-8]。随着年龄增长和病程延长，糖尿病足溃疡的发生率逐渐增高，且病程越长，其足部病变越严重[9]。大截肢(踝关节以上)有85.1%发生在60岁以上，其中91.0%的患者病程在10年以上[10]。

2.2 性别 很多随机对照试验结果表明，糖尿病足溃疡的发生与性别相关[11-12]。男性患者的发病率高于女性，目前具体机制尚不明确，但考虑可能与雌激素对血管系统具有保护作用有关。

2.3 血管病变 下肢血管病变在糖尿病下肢溃疡的发生发展过程中起着重要的作用。国内一项研究分析了258例2型糖尿病足溃疡患者，结果显示单纯缺血性患者92例，单纯神经性溃疡患者79例，缺血合并神经性溃疡患者87例，提示下肢血管病变是糖尿病足溃疡的主要发病因素[13]。外周血管病变(PVD)的发病率随年龄增加而升高。有研究提示，<60岁的人PVD发病率为3%，>75岁的人为20%，而只有25%的PVD患者有症状[14-15]。糖尿病患者发生下肢血管病变时，运动后由于肢体缺血加重，会感觉肢体沉重甚至疼痛。目前能够较准确地评估下肢血管病变的方法包括多普勒测量踝肱指数(ABI)，ABI<0.9 作为下肢血管病变的诊断标准。有文献报道,如果应用动脉造影确诊了血管病变,那么使用ABI诊断的敏感度为95%,特异度接近100%[16]。

2.4 神经病变 周围神经病变是导致糖尿病足溃疡发生最常见的原因之一。神经病变使患者肢体麻木，感受外界刺激与伤害的能力减弱，自我保护能力降低。外周神经病变的发生率随患者年龄及其糖尿病病程的增加而升高。周围神经病变主要通过两种方式导致糖尿病足溃疡发生。一方面运动神经病变影响了足部肌肉的牵引张力，使足部肌肉萎缩，从而改变了足底受压部位，导致足畸形，如爪形趾、锤状趾等。爪形趾趾间关节弯曲，跖骨头突出，这一部位的切应力增加，因此跖骨头是发生溃疡的常见部位之一。另一方面感觉神经受损或丧失，使足部对不合适的鞋袜、异物或热的反应性下降，导致皮肤易破损，形成溃疡。感觉神经病变可以通过S-W单纤丝试验进行评价。如果跖骨表面单纤丝试验不能达到5.07，则有发生足部溃疡的危险。此外，还有深腱反射、振动觉、压力觉、痛觉和两点辨距觉等筛查方法。这些感觉的丧失是足溃疡发生的重要危险因素[17]。

2.5 感染 糖尿病足溃疡患者易并发皮肤感染。由于高血糖状态使机体免疫力降低，且伤口一旦护理较差，易出现严重的感染。感染是糖尿病足溃疡的独立危险因素。Wagner 3级以上感染同时累及骨组织，截肢率高出11倍[18]。糖尿病足溃疡感染最常见的病原体是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 (MRSA)，与其他病原体感染相比较，MRSA感染的患者治愈率低、截肢率和病死率高。MRSA感染的标准治疗方案是应用万古霉素，目前又有一些新的抗MRSA药物问世，即利奈唑胺。

2.6 血糖 血糖控制较差的患者糖尿病足溃疡发生率较高。Basit等[19]发现，血糖控制不良以及糖化血红蛋白(HbA1c)较高与糖尿病足溃疡密切相关。国内姜春艳等[20]对比分析了35例糖尿病足患者与185例非糖尿病足溃疡患者的空腹血糖及HbA1c，发现糖尿病足组患者两指标均高于非糖尿病足组。Markuson等[21]发现，与HbA1c较低者相比，入院时HbA1c较高的糖尿病足溃疡患者伤口愈合时间明显延长。入院时HbA1c水平是糖尿病足住院患者截肢的独立危险因素[22]。高血糖的长期刺激促进血管内皮细胞凋亡，同时产生大量终末糖基化产物，从而导致血管壁增生，管腔狭窄，加速闭塞性动脉硬化症形成[23]以及神经病变的发生，加之高血糖易诱发感染，使溃疡不易愈合。美国糖尿病协会推荐将HbA1c控制在7.1%以下，而对于有并发症的患者要进行个体化调整。

2.7 血脂 血脂升高造成下肢血管动脉粥样硬化。大量脂质侵入血管壁使动脉基底膜增厚及血管腔狭窄，收缩期阻力指数增大，引起内源性凝血因子增加，易形成血栓[24]，导致糖尿病足溃疡。血脂升高的2型糖尿病患者更易发生管腔狭窄，使肢体远端血供明显减少，加剧局部缺血从而加重足部溃疡[25]。美国糖尿病协会推荐使用低密度脂蛋白胆固醇评价血脂的控制和治疗情况，并认为低密度脂蛋白胆固醇<100 mg/dl,高密度脂蛋白胆固醇>50 mg/dl,三酰甘油<150 mg/dl的成年人处于低风险。

2.8 血压 国内有研究显示收缩压升高是糖尿病足溃疡发病的独立危险因素[20]。国外一项前瞻性研究也发现糖尿病足溃疡组收缩压明显高于非糖尿病足溃疡组，而两组的舒张压却无差异[26]。持久的高血压导致动脉壁弹性减弱、顺应性下降、内膜厚度增加、内皮细胞损伤，同时内皮细胞生成一氧化氮减少或其生物利用度下降，从而加速了动脉粥样硬化的形成。内皮细胞破坏使血管自身调节受损，足部血液供应减少，造成组织缺血、缺氧，致使糖尿病足溃疡的发生。

2.9 吸烟 吸烟是糖尿病足溃疡发生的独立危险因素。国外一项研究表明，糖尿病足溃疡的发生随着吸烟量的增加而升高[27]。非吸烟者糖尿病足溃疡发生率为10.3%，有吸烟史但现已戒烟的患者糖尿病足溃疡发生率为11.9%，有吸烟史且目前亦吸烟者发病率为15.8%。与不吸烟糖尿病患者相比，吸烟的患者截肢的概率增大[28]。国内有研究也显示吸烟是糖尿病足早期重要的独立危险因素[29-30]。Facchini等[31]发现在一组有6年吸烟史但并没有糖尿病的人群中吸烟情况与胰岛素抵抗密切相关。吸烟产生的一氧化碳和氰化物抑制了正常的组织代谢，同时烟草中的尼古丁刺激了肾上腺素和去甲肾上腺素的释放，使血管收缩、痉挛，从而造成组织缺血缺氧；组织灌流量减少使糖尿病患者易发生足部溃疡，且溃疡一旦发生便不易愈合。

2.10 使用胰岛素 有些研究发现，使用胰岛素的糖尿病患者足部溃疡的发生率明显高于使用口服药物或仅饮食控制血糖的患者。因为胰岛素的使用预示着糖尿病病情严重，如出现神经病变等并发症。然而，White等[32]1997—2001年间对卡罗莱纳南部1 017例糖尿病患者潜在的危险因素进行分析发现，使用胰岛素的患者比未使用的患者更倾向于进行定期的足部检查。目前，临床上对糖尿病患者主张早期使用胰岛素，将血糖控制在理想水平，再进行治疗效果评估。因此无论是使用胰岛素控制血糖，还是应用口服药物或饮食运动调节血糖的糖尿病患者，临床医生均应给予重视，防止足部溃疡的发生。

2.11 足部的生物力学作用 足底胼胝形成所导致的足底局部压力增高是糖尿病足溃疡发生的独立高危因素[33]。临床上足部好发溃疡的区域有足底中部、足跟外侧、足跟内侧、第二跖骨、大拇趾，而这些部位正是胼胝好发部位。胼胝多由于足底长期受力不均匀，导致局部压力增高，形成增厚的结缔组织，同时角化细胞的活性增强，在足底局部形成质地坚硬的胼胝体[34]，通常鞋袜不适可造成足底局部过度受压，形成胼胝。国外一项研究对足底压力异常增高的糖尿病患者进行了为期30个月的随访，发现35%的患者出现足底溃疡，而足底压力正常的患者无一例发生溃疡[35]。国内一项研究选取452例糖尿病合并足底胼胝的患者，急性感染期260例，在积极控制血糖和抗感染治疗的同时，先对足底胼胝进行彻底切除，再进行溃疡伤口的清创引流，同时帮助患者选择适当的鞋进行局部减压，效果明显高于未减压组[34]。积极治疗胼胝，减轻足底受压，是预防糖尿病足溃疡发生的重要方面。

2.12 足部护理 国际上许多指南提出发生周围神经病变或足背动脉无搏动的患者应加强日常足部检查[36-37]。糖尿病患者足部强化护理能够预防足溃疡带来的截肢[38]。Crawford等[39]针对1 192例糖尿病患者(无糖尿病足溃疡)进行了为期平均1年的队列研究，期间患者进行日常的足部检查，最后发现糖尿病足的发生率为1.93%。这一研究结果表明规律的日常足部检查能够极大降低糖尿病患者足溃疡的发生率。

2.13 足溃疡史 有研究表明既往有足溃疡史者，再次发生足溃疡的危险性是无足溃疡史者的13倍[40]。有足溃疡史者，截肢的危险性是无足溃疡史者的2.0～10.5倍[41-42]。有截肢史者，一半以上的患者在5年内需进行第2次截肢[43]。国外很多研究发现有足溃疡史的糖尿病患者病死率明显高于无足溃疡史患者。泰国一项病例对照试验将97例糖尿病患者按照是否有足溃疡史分为两组，进行了为期3.5年的随访，研究发现有足溃疡史的患者病死率明显高于无足溃疡史组，而且研究中指出与高加索人群相比，亚洲人群糖尿病患者病死率明显增高[44]。

2.14 鞋袜不适 鞋袜不适是导致糖尿病足溃疡形成的机制之一。糖尿病患者由于发生了周围神经病变，感觉不到鞋袜的存在，因此所穿鞋袜相对较小，易造成挤伤，从而发生溃疡。Mclnnes等[45]比较了85例糖尿病神经病变患者与118例非糖尿病患者的鞋长与脚长，结果表明，实验组和对照组鞋长与脚长的差值无差异。但是，专家推荐糖尿病患者穿鞋时鞋长应大于脚长10～15 mm，糖尿病组与非糖尿病组患者鞋子情况不在这一范围内的人数比例分别为82%和66%。这一结果表明糖尿病患者穿鞋不符合要求的较多。建议糖尿病患者尤其是发生周围神经病变的患者，要穿比自己脚稍大的鞋子，而且穿鞋前要注意检查鞋内有无异物，以免发生不必要的损伤。

2.15 经济和教育因素 糖尿病足溃疡的发生给患者及其家属带来沉重的经济负担。但同时，患者经济和受教育程度与疾病的发生也有密切的关系。国内一项研究通过对该院211例糖尿病足溃疡患者进行回顾性分析，发现该研究中糖尿病足患者受教育程度较低，职业以非脑力劳动者居多[22]。

3 糖尿病足溃疡的治疗进展

糖尿病足溃疡的治疗主要经过3个步骤：清创，抗生素治疗，必要时血管重建。目前，随着技术的发展和人们对糖尿病足溃疡认识的增加，越来越多的方法应用于临床。这些方法更快地促进了伤口的愈合，降低了截肢率，改善了患者的生活质量。目前临床上常用的治疗方法有以下几种。

3.1 血管重建 基于糖尿病足溃疡的发生机制，血管重建在其治疗过程中显得尤为重要。目前临床上常用的血管重建的方法是介入治疗和血管搭桥。随着介入技术的发展，介入器械和操作方法不断改进，如内膜下血管成形术、长球囊血管成形术、长支架置入术，减少了对血管内皮的损伤，提高了手术成功率。国内李英莎等[46]对介入治疗〔球囊扩张和(或)支架植入术〕和常规治疗进行了比较，发现常规治疗组病死率、截肢率显著高于介入治疗组，而且介入治疗组治疗前后ABI得到了明显改善。Staffa等[47]应用腔内成形术治疗了18例患者，随访6个月后，有效率达到78%。腔内成形术的常见并发症包括球囊扩张或支架植入时斑块脱落，造成远端动脉栓塞；相对少见的并发症包括球囊扩张部位出现血栓、血管夹层撕裂和弹性回缩，而支架植入挤压管壁和斑块，能够避免这一缺陷。因此术中要手法细腻，应根据实际情况选用相对柔软的导丝导管，并进行术中生命体征的监护。介入治疗与搭桥治疗相比具有一些优点，包括低发病率和低病死率，并且手术准备时间短、出血少、创伤小、术后恢复快，患者住院时间也相对缩短[48]，对于老年患者及合并症较多、不能耐受血管搭桥的患者具有明显优势。而搭桥手术主要采用自身血管建立旁路，为肢体远端提供血运，通常选择的血管是同侧大隐静脉。Faglia等[49]在患有严重下肢缺血的糖尿病患者中比较了血管成形术和旁路移植术的可行性，发现血管成形术的可行性更大。

3.2 高压氧治疗 糖尿病足溃疡时，组织缺血缺氧是溃疡发生与伤口难以愈合的重要原因。目前有研究提出，高压氧治疗能够改善伤口供氧情况，从而促进伤口愈合[50]。该研究对9项随机对照试验进行了系统综述，研究结果表明短期内高压氧治疗能够明显改善下肢循环，促进糖尿病足患者的伤口愈合，但长期效果不明显。但该系统综述选取的随机对照试验均存在不同的偏倚，因此需要更多的研究来证明这一作用。

3.3 负压吸引 负压吸引最初用于治疗压疮和血管病变所引起的损伤。现已证明在治疗糖尿病足溃疡方面，负压吸引是一种有效的辅助治疗手段。负压吸引能够改善局部血液循环；促进肉芽组织的生长及伤口收缩愈合；减少组织液的渗出，保持创面湿润；并且可以杀死细菌，减少创面感染[51-52]。国外一项研究从2000—2008年对35例糖尿病足溃疡患者进行了治疗与随访,研究结果显示使用负压吸引组住院时间明显低于标准敷料组；负压吸引组伤口治愈率为63%，无一例发生截肢，而标准敷料组均发生截肢，即负压吸引降低了截肢率[53]。国内的研究也发现同样的结果[54]。

3.4 湿性敷料 湿性敷料主要包括水胶体、水凝胶、藻酸盐和泡沫敷料。湿性敷料治疗糖尿病足溃疡的原理是其能够为伤口提供较为潮湿的环境，坏死组织能被渗出液水合而释放组织细胞自身的纤维蛋白溶酶以及其他蛋白溶解酶，水解坏死组织，有利于吸收而达到清创效果[55]。国内一项临床研究表明，使用湿性换药组比常规换药组伤口愈合率高，且愈合时间短，换药次数少[56]。湿性敷料能够营造一个相对密闭、潮湿的环境,在创面局部的微环境形成低氧张力，这种低氧环境能明显促进创面成纤维细胞增生、刺激巨噬细胞释放生长因子以及加速新生血管形成，使创面愈合时间缩短；另外，湿性愈合疗法可以保护创面，隔绝外界环境中的微生物，降低感染率。

3.5 表皮生长因子(EGF) 随着越来越多的人关注糖尿病足溃疡的治疗与进展，目前在临床上，EGF逐渐应用于糖尿病足溃疡患者。1962年，Cohen[57]首次在雄性小鼠的颌下腺中分离出EGF。在传统治疗方法失败的情况下，可以应用EGF治疗伤口[58]。目前有研究表明，应用EGF优于安慰剂[59-60]，而且增加了伤口的胶原含量，促进伤口愈合。一项随机对照试验提示EGF在促进伤口肉芽组织形成方面与其浓度存在依赖关系[61]。EGF有很好的耐受性，目前关于其不良事件的报道较少。EGF的优势在于其促使肉芽组织快速形成以及有利于深部伤口愈合[62]。EGF用于糖尿病足溃疡患者刚刚起步，其有效性、活性以及如何同其他方法联合应用还有待进一步研究。

3.6 干细胞移植治疗 近年来，随着技术不断发展，很多学者利用干细胞的新生血管机制致力于干细胞移植技术治疗糖尿病足。目前较为常用的是自体骨髓干细胞技术和自体外周血干细胞技术[63]。2002年，Tateishi -Yuyama等[64]首次报道了自体骨髓干细胞移植技术的有效性和安全性。研究结果表明在治疗下肢缺血方面，由于自体骨髓干细胞能够产生内皮祖细胞并分泌不同的血管新生因子和细胞因子，因此该方法是安全且有效的。但由于采骨髓量较大，对患者的身体情况要求较高，使临床应用受到一定的限制；而且其移植物是自身骨髓单个核细胞的混合物，其质量和数量难以保证。国内杨晓凤等[65]对62例接受了自体外周血干细胞移植的下肢缺血性患者进行了临床研究，结果显示该技术可以有效地增加患者的下肢血流，使一部分患者避免截肢，尤其对于下肢动脉没有流出道的患者有特殊意义。目前，王广宇等[66]应用肌肉注射人脐带间充质干细胞治疗糖尿病足，治疗后获得了较为理想的结果。这是一项起步较晚的干细胞移植技术。脐带间充质干细胞分化能力更强，免疫源性更低。但这方面的研究有限，尚需更多的研究来证明其有效性和安全性。

4 小结

糖尿病足溃疡已经严重威胁到糖尿病患者的生活质量和生命健康，积极预防、控制危险因素并给予患者合理的治疗是临床医生的职责所在。对糖尿病患者进行健康教育，定期检查有无并发症的发生，并建立院内多学科的协作，对于糖尿病足溃疡的预防和治疗至关重要。早发现、早治疗可以减少因为截肢给患者带来的痛苦。我们希望在中国建立独立的糖尿病足护理单元并期待有更多有效且经济的方法治疗糖尿病足溃疡患者。

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