降钙素原在急性冠脉综合征和心源性休克中的预测价值研究进展

孙志军，李虹伟

降钙素原(PCT)在正常情况下是由甲状腺C细胞产生的一种肽前体物质，由114～116个氨基酸组成。在一些应激情况下，如脓毒症和脓毒症性休克时PCT的水平升高，且其水平升高的程度与感染的程度相关，因此PCT被建议用做脓毒症的特异性标志物[1]。然而，PCT水平在外伤、重大的心脏外科手术、胰腺炎和心源性休克患者中也有中等程度升高，故PCT不是脓毒症的特异性标志物，但其与炎症的关系非常复杂，而炎症在冠状动脉硬化疾病中起着关键作用。急性冠脉综合征是一种炎症性疾病，其预后与炎症标志物，如白介素(IL)-6、IL-8和C反应蛋白(CRP)等的关系在临床上已有诸多研究。目前急性冠脉综合征患者中PCT水平的研究较少，且存在较大争议。现对近年来PCT在急性冠脉综合征和心源性休克中的相关文献进行综述。

1 PCT的产生和调节

尽管大量的证据显示PCT水平在感染性疾病中升高，但其产生的生物学机制仍不清楚。一些学者报道PCT由肝脏和外周血单核细胞(PBMCs)产生[2-3]，且PCT和多种细胞因子〔如IL-1、IL-6、肿瘤坏死因子(TNF)-α和脂多糖(LPS)〕有关，提示感染时增高的细胞因子水平可以诱导甲状腺外PCT的产生。离体和临床研究显示，LPS是使PCT释放最强的诱导剂[3]。有临床研究显示，与无菌性胰腺炎相比，感染性胰腺炎患者PCT水平显著升高，而作为促炎因素之一的IL-8水平无明显变化[4]。综合以上各研究结果，提示PCT在感染性疾病中的表达明显升高，分析此现象与大量的LPS释放相关。

2 PCT与急性冠脉综合征

到目前为止,关于急性冠脉综合征患者血清PCT水平的报道较少,且存在争议。有研究报道显示，急性冠脉综合征患者入院时PCT水平升高[5-6]；而另有研究显示，在无并发症的急性心肌梗死(AMI)患者中PCT水平在参考范围内[7-8]。Buratti等[7]对无并发症的AMI患者进行了PCT、IL-6及其他炎性因子的评估，结果显示，在入院时PCT水平在参考范围内,而IL-6水平则升高了10倍。PCT水平升高的程度不比其他急性期因子(如CRP和IL-6)更为显著,因此推断PCT仅在严重感染方面可能起着非常重要的作用,而其在无并发症的AMI急性心肌损伤患者的急性期反应期中的作用微弱。另一方面,Kafkas等[5]最近评价了AMI患者入院时的PCT水平，结果显示,PCT水平在入院时显著升高,在大多数研究对象血清中可以早于肌酸激酶同工酶(CK-MB)或肌钙蛋白I被检测到,因此推断PCT可以作为一个新的敏感的心肌指标；同时PCT与炎性因子(IL-6和CRP)的峰值呈正相关，所以推断PCT的释放是AMI过程中的炎症反应导致的。Senturk等[8]也报道了伴有ST段抬高心肌梗死(STEMI)患者、不伴有ST段抬高心肌梗死(NSTEMI)患者和不稳定心绞痛(UA)患者中PCT水平升高；但没有发现PCT和CRP水平间有相关性，而且也没有发现PCT和CRP同冠状动脉疾病严重程度及早期预后相关。

Picariello等[9]检测了重症监护病房(ICCU)中STEMI继发心源性休克、无并发症的STEMI、UA/NSTEMI亚组患者接受经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的急性心血管疾病患者的血浆PCT水平，同时对PCT水平是否和CRP水平相关进行了研究。结果发现:(1)所有的心源性休克患者组中PCT水平均为阳性,无并发症的STEMI组中仅有33%PCT显示阳性,在UA/NSTEMI组中仅有8.3%PCT显示阳性。而且，CRP和PCT水平表现形式不同，CRP阳性的百分比从UA/NSTEMI组到心源性休克组呈渐进性升高。PCT仅在部分STEMI患者和所有的心源性休克患者中显示阳性。因此推断心肌缺血的程度和炎症诱发的反应能更好地被CRP水平反映，因其几乎在所有心源性休克患者中呈阳性结果，推测PCT对严重的炎症反应更为敏感，CRP和PCT水平在心源性休克患者中缺乏相关性也可以解释这种现象。此研究结果与Remskar等[10]的结果相似，其结果也显示在没有并发症的STEMI患者中PCT为正常水平,而传统的炎症因子水平均显著升高。

Erren等[11]的研究发现冠状动脉疾病和外周动脉疾病患者中的CRP、IL-6和PCT水平均明显升高。同时也有报道显示，PCT水平在伴有左室功能障碍的AMI患者和心脏复苏或者细菌感染患者中明显升高[7]。也有研究发现，PCT水平与急性冠脉综合征患者早期和6个月病死率呈正相关[12]。新近Sinning等[13]研究显示，急性冠状综合征患者PCT水平明显高于稳定性心绞痛患者。在长达3.6年的随访后发现，基线PCT水平与心血管事件及心血管病死率相关。

在急性冠脉综合征所有疾病中，炎症反应贯穿动脉粥样硬化的所有阶段，对内皮功能障碍、斑块的形成到斑块不稳定和栓塞的形成都起着至关重要的作用[14]。Liuzzo等[15]研究显示，在选定的一组UA和肌钙蛋白T阴性的患者中，CRP在住院病死率、心肌梗死、复发性缺血和紧急血液重建方面具有很强的预测价值。之后还有研究证实，CRP与急性冠脉综合征患者的短期和长期病死率有很强的相关性[16]。然而，PCT和CRP之间缺乏相关性，提示除了细胞因子外还有其他因素参与。一个可能的机制是心源性休克诱导的肠淤血、缺血或灌注不良,导致暴露于细菌内毒素。此假说与离体和临床观察相一致，显示LPS较促炎因子作用更强。

鉴于以上方面，ACS患者中的LPS血清阳性似乎与免疫调节机制相关，在STEMI并发心源性休克患者中，由于肠淤血和灌注不良与LPS释放相关，因此导致了PCT水平的升高。

3 PCT与心源性休克

肌钙蛋白、利钠肽和CRP等标志物在急性冠脉综合征中的作用已被指南推荐。而病死率较高的心源性休克到目前为止还未被证实有诊断和预测标志物。一些生化标志物，如CRP、利钠肽、IL-6、TNF-α、蛋白S-100B、髓过氧化物酶等虽然已经建议用于心源性休克预后的预测，但均不理想。

已有报道显示，在心源性休克患者中PCT水平升高[17]，其升高的PCT与数种因素相关,除了炎症反应外,尤其与细胞因子的释放、TNF-α、IL-6和可溶性的TNF受体[18]相关；另外一个可能的机制为肠道淤血、缺血、黏膜渗透性的改变导致了细菌内毒素的暴露。最近的一项回顾性研究也显示，心源性休克患者PCT水平较高,尤其是在多器官功能衰竭或缺乏感染征象的患者中(血培养和临床体征均阴性)较明显[17]。

4 PCT在心脏外科患者手术后的动态变化

目前对PCT在心脏手术后动态学变化的研究较少。Sponholz等[19]描述了非复杂的心脏外科手术患者血清PCT水平的变化，结果显示，在术后24 h内PCT水平达到峰值，在术后1周内PCT渐进性地下降至正常水平。PCT水平的升高似乎取决于外科手术的具体过程,创伤越大则PCT水平越高，与主动脉夹闭时间、心脏肺动脉旁路的时间和手术的整个持续时间有关。

在感染性疾病中,PCT水平在术后1周内持续升高,细菌和真菌感染时升高水平显著高于病毒感染[20]。故推断PCT水平的动态变化而非绝对值可以更好地识别心脏手术后并发感染者。Prat等[21]证实PCT在心脏外科手术后1 d内有轻微的升高，与以往报道结果相似。Adamik等[22]的结果也显示，心肺旁路术后的并发症与PCT水平升高相关。同时，在心脏移植术后血清PCT水平也反应性升高，峰值在术后2 d。如果峰值水平较高，而且迟迟没有恢复至正常水平应考虑可能有潜在的炎症反应，因为这通常与病死率增高密切相关[23]。针对心源性休克和没有任何感染症状者的研究发现，在存活的心源性休克患者中PCT水平下降[12]。外科手术后和心源性休克患者PCT的时间动态学变化可以用正常的PCT代谢动力学解释。在健康人群中注射内毒素会引起PCT升高，24 h达峰值[24]。在外科手术患者和心源性休克存活者中，其PCT水平在几天内可转归至正常水平，因此上述患者在缺乏另外的可能引起PCT升高的确凿证据下，其PCT水平的变化过程可以用PCT的t1/2(t1/2为18～24 h)来解释[25]。所以监测PCT的时间动态变化可能较单个PCT绝对值更为可靠。

在一项非选择性的严重疾病患者的病例对照研究中，Jensen等[26]发现PCT水平的升高是90 d生存率的独立预测因子，依据PCT每天的变化可以识别重症监护病房中死亡高风险的患者。另一方面，PCT最初水平不能预测病死率——即使许多患者入院时PCT水平为1.0 μg/L，也应该连续监测PCT来评价严重患者感染相关性的病死率。

5 小结

在急性冠脉综合征的整个疾病谱范围内，从UA到STEMI继发的心源性休克患者，PCT似乎对严重的炎症激活更为敏感，因此在心源性休克患者中呈阳性。对PCT实施动态检测可以帮助临床医师早期发现急性心血管疾病患者的感染并发症，还可以有效地监测抗生素疗效。到目前为止，针对PCT在急性冠脉综合征和心源性休克中的数据还非常少，且存在争议。一方面需要大样本的研究进一步证实；另一方面，因为各个研究所用的检测方法学不同，在某种程度上会影响研究结果。正如目前临床通过检测“高敏CRP”预测ACS患者预后一样，是否也需要更高灵敏度的PCT检测方法来评估其在ACS患者中的意义还需进一步探讨。

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