脑部缺血预适应的诱发因素、机制及应用前景

张 雪，虞雪融，黄宇光

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院麻醉科，北京100730

在机体接受致死性缺血刺激前给予多种非致死性刺激，可以使机体产生对缺血的保护作用，其中，提前进行的非致死性刺激称为预处理，预处理后产生的对缺血的保护作用称为缺血预适应。缺血预适应现象在机体多种脏器中均有相关描述，包括脑、心脏、肝脏、消化道、肺脏、骨骼肌、肾脏、脊髓、视网膜等。其中，脑部缺血预适应现象最先被描述，其在缺血刺激中对脑组织的保护作用也最引人关注。本文就脑部缺血预适应的诱发因素、产生机制等方面进行综述，并对脑部缺血预适应的临床应用前景进行展望。

脑部缺血预适应的诱发因素

缺血 由于伦理道德以及操作技术等限制，缺血预处理干预在人体内难于实现，人们目前主要通过研究短暂性脑缺血患者对急性脑卒中的适应性入手。在这方面，至今为止最大的一项前瞻性研究来自德国Weber等［1］，他们的研究涉及7611例急性脑卒中患者，其中包括452例短暂性脑缺血患者，分析发现短暂性脑缺血患者发生急性脑卒中后的预后显著好于其他患者，表明人体内脑缺血是可以对脑组织产生缺血预适应的。然而，研究同时发现，脑保护作用的程度与短暂性脑缺血和急性脑卒中之间的时间间隔无关，不符合急慢性缺血预适应的时间窗，对之前各项证明短暂性脑缺血患者可以产生脑部缺血预适应的试验提出了质疑［2-3］。Feng等［4］从另一个角度出发，选取250例有症状性腔梗的患者，将其按是否同时存在无症状性脑梗病灶分为两组，对比研究显示存在无症状性脑梗组患者的神经系统评分显著优于不存在组，进一步证明无症状性脑梗所引起的缺血预适应同样对脑组织有保护作用。

由于在脑组织内很难实现缺血预处理过程，因此近年远处缺血预处理 (remote ischemic preconditioning，RIPC)的研究受到极大重视。RIPC是指对一个器官进行的缺血预处理可以使机体产生对远处其他器官的缺血预适应保护，目前研究最多的是对机体四肢进行缺血预处理，使机体对心脑产生缺血预适应的现象。

其他诱发因素 目前已有多个相关研究显示，缺血预适应不仅可以由缺血预处理引起，还可以由多种其他因素诱发，如缺氧［5］、低温［6］、高温［7］以及多种药物等，为缺血预适应现象提供了更多临床应用途径。其中，药物预处理由于其应用的可行性强，引起格外的重视。

吸入性麻醉药物已被证实具有引起缺血预适应的效果，并且在临床中广泛应用。异氟醚是目前可引起缺血预适应的吸入性麻醉药物中研究最多的，已有多个研究证明缺血刺激前使用不同浓度不同时间的异氟醚均可以使机体产生脑保护作用，减少脑缺血引起的脑梗面积［8］，同时，Xiong等［9］研究表明这种脑保护作用的程度与异氟醚使用剂量正相关。七氟醚、氙气［10-11］均可以诱导脑部缺血预适应，产生脑保护作用。

此外，多种其他药物如抗生素［12］、促红细胞生成素 (erythropoietin，EPO)［13］、3-硝 基 苯 二 甲 酸［14］、雌激素［15］、银杏苦内酯［16］等均可诱导脑部缺血预适应。

脑部缺血预适应的产生机制

缺血预适应分为两个时相，早期适应与延迟适应。延迟适应一般发生于预处理后数小时至数天，持续数天至数周，是脑缺血预适应的主要模式［17］。总体上，缺血预适应的产生机制可以分为以下3个部分。

刺激信号的感应 为了引起缺血预适应，诱发因素必须被细胞所感应，不同类型诱发因素所需的感应因子各不相同，已被发现的感应因子包括神经递质、神经调质、细胞因子、toll样受体、离子通道等［18-20］，感应因子的研究还在不断进行中。

细胞内信号转导 细胞内信号转导途径同样因诱发因素以及物种的不同而有所不同，虽然其机制尚未研究清楚，但目前较为公认的信号转导通路涉及Ras、Raf、有丝分裂原活化蛋白激酶、有丝分裂原活化蛋白激酶激酶及细胞外信号调节激酶亚家族、线粒体ATP敏感的钾离子通道、Akt以及蛋白激酶 C-ε异构体等［19］参与，同时，一些细胞内信号转导分子如一氧化氮、二酰甘油、钙离子、神经酰胺等，也参与将接收到的刺激信号传递引起缺血预适应效应的过程中［17］。

缺血预适应效应的产生 早期缺血预适应由于产生时间短，推测其机制可能与蛋白合成无关，主要由蛋白修饰所致;延迟适应产生时间相对较长，其机制可能与新蛋白合成有关。其中，包含许多转录因子的参与，如激活蛋白1、cAMP反应元件结合蛋白、核因子κB、氧化还原调控的转录激活因子SP1等。

缺氧诱导因子1家族多种异构体是研究中得到最多关注的转录因子，其目标基因所表达的蛋白 (如促红细胞生成素、血管内皮生长因子)在脑部缺血预适应中的作用已经被多个试验证实，缺氧诱导因子1信号转导途径也已经被详细描述［19］。由于目前临床已经广泛应用重组人EPO作为纠正肾性贫血的药物，其安全性已经有一定保障，因此EPO很可能成为脑部缺血预适应在人体内应用的重要药物诱导途径。

总之，目前两种时相的缺血预适应机制研究结果尚十分零散，由不同刺激引发的缺血预适应机制的异同也不明确，难以进行系统的综述与整合，脑部缺血预适应的产生机制仍然有待进一步研究。

脑部缺血预适应的应用前景

脑部缺血预适应现象在临床中有很重要的应用价值，其产生对脑细胞的保护作用可以帮助接受大出血量手术、脑卒中等患者更好的应对缺血刺激，获得更好的预后。出于伦理道德与安全性的考虑，目前脑部缺血预适应在人体内的研究仍受一定限制，很大程度上阻碍了此领域研究的进展。然而，随着更多类型能引起脑部缺血预适应刺激因素和诱导方式的发现，人们逐渐找到了人体内脑缺血预适应研究与应用的突破口。其中，远处缺血预处理与药物诱导缺血预适应的应用前景受到了广泛关注。

远处缺血预处理引起缺血预适应 远处缺血预处理产生脑部缺血预适应已经在多个动物实验中被证实。Hahn等［20］在对大鼠进行的研究中，发现若于术前40 min先对大鼠进行左下肢的缺血预处理，则术后对大鼠进行120 min右侧大脑中动脉夹闭，大鼠脑组织损伤面积较未经预处理组的大鼠显著减小。Sun等［21］研究表明肢体RIPC可以对脑整体致死性刺激产生保护作用。2011年，Koch等［22］将肢体缺血预处理引入Ⅰ期临床试验，证明了用血压计袖带加压至200 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)持续10 min的方法对患者是安全可行的，为之后的人体临床试验提供了重要依据。之后，Meng等［23］的一项前瞻性临床研究中，选取68例患有症状性颅内动脉闭锁的患者，分为两组，一组进行为期300 d每天2次每次5个循环的双侧前臂缺血预处理，另一组不进行缺血预处理，结果显示肢体缺血预处理组患者在研究后90和300 d发生卒中的概率明显降低，发生卒中后恢复时间明显缩短，脑灌注也明显改善，为远处缺血预处理在临床的应用提供了重要的证据和信心。

在人体内远处缺血预适应逐渐受到人们关注之时，其发生机制的研究也在不断进行。目前主要有两种理论较受关注。部分学者认为，RIPC的作用机制与缺血部位受刺激产生相关因子并转运至受保护器官相关，如腺苷等［24］;另一部分学者则用实验证明了RIPC的作用是通过神经传导途径完成的［25］。相关研究目前均局限于动物实验，尚未见人体内报道，因此，关于RIPC机制的研究还有待进一步深入。

EPO药物诱导缺血预适应 药物诱导缺血预适应由于方法简单，且诸多临床一线药物纷纷被证实具有诱导脑部缺血预适应的作用，因此备受瞩目。EPO近年来受到最多的关注。Bernaudin等［26］在1999年就已经在动物实验中证明在缺血刺激前24 h应用EPO可以有效减小脑梗死面积，之后也被诸多研究验证［27］。EPO用于急性脑卒中治疗的Ⅰ/Ⅱ期临床试验，证明了大剂量重组EPO的使用是安全并有效的［28］。然而，2009年德国Ehrenreich等［29］进行的样本量近千人的大型Ⅲ期临床研究则否定了EPO使用的有效性，同时得出了EPO使用组会使患者死亡率显著提高这样的结论。因此，该作者认为EPO在诱导脑部缺血预适应中的应用前景不容乐观。

综上，脑部缺血预适应是机体对缺血刺激的一种重要的保护机制，目前已有的研究在其诱发因素、产生机制等方面已经取得一定成果。综合分析目前研究结果，笔者认为，RIPC在未来的临床发展前景最为值得期待。一方面，RIPC的作用可以通过无创干预帮助患者产生克服致死性缺血刺激的预适应，其保护作用对脑卒中患者有着重要的意义，可能成为未来急性脑卒中预防性治疗的重要方法;另外，已有多个动物实验从不同方面证明其作用的真实存在，其机制的研究也正在逐步深入;更重要的是，2011年Ⅰ期临床试验已证明肢端缺血预处理的干预方法在人体内的安全性，为人体内研究远处缺血预处理打开了一扇新的大门。期待今后更多的人体临床试验展开，为RIPC的临床应用提供更多的支持证据。

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