丙戊酸钠相关的高血氨脑病

王晓斌 张宇 敬华军 苏志鹏 郑伟明

丙戊酸钠（sodium valproate，VPA）是治疗癫痫的一线药物[1-3]。近年来，也有报道应用于双向障碍、精神分裂症、自闭症、社交恐惧症、神经性疼痛或偏头痛等治疗[4,5]。文献中报道丙戊酸钠的有效治疗剂量：成人500～2500mg/d，起始剂量 500mg/d；儿童 10～30mg/(kg.d)，起始剂量 10～15 mg/(kg.d)[6]。国内临床推荐使用平均剂量为20～30mg/(kg.d)，起始剂量10～15 mg/(kg.d)。尽管有很好的耐受性，临床上还是会出现一些诸如消化系统、神经系统、血液系统、代谢性系统等不良反应，文献报道有肝功能损害[7]、胰腺炎[8]、脑萎缩[9]、脑水肿及脑梗死[10]、骨髓抑制[6]等。丙戊酸钠脑病是一种少见却严重但又可逆的不良反应，通常伴有血氨升高而不伴有肝功能损害[11-15]，被称为丙戊酸钠相关的高血氨脑病(valproate-induced hyperammonemic encephalopathy，VHE)。伴随丙戊酸钠的减量或停药，临床症状可迅速恢复正常。本文回顾分析自1980年Coulter等[16]发现第一例VHE以来的相关文献，对VHE的发生、发病机制、高危因素、临床表现、实验室检查及影像学表现、诊断及鉴别诊断、治疗方法及预后进行综述。

1 流行病学资料

VHE的精确发生率尚不明确，有报道称接受丙戊酸钠治疗者血氨升高的发生率为16%～52%[17,18]。VHE可发生在常规长期慢性用药或是慢性用药基础上急性过量[19]，也可见于既往耐受用药重新接受丙戊酸钠治疗的患者[17]，一般是开始应用丙戊酸钠后数天或数周[20]，丙戊酸钠的剂量可以是过量[10]、正常剂量、甚至亚治疗剂量。没有证据证明VHE的发生有性别、地域和种族差异性。既往认为多见于儿童发病，近年来成年及老年人发病也多见。临床有报道称VHE的严重性与丙戊酸钠血药浓度、血氨浓度无关[14,21,22]。

2 发病机制

丙戊酸钠是一种支链氨基酸，像其他氨基酸一样，主要通过肝脏内葡萄糖醛酸结合和β-氧化代谢产生丙酸盐和2-丙基-4-戊酸钠（4-en-VPA）等，涉及尿素循环中的一系列酶反应[4,23]。丙戊酸钠引起高血氨的机制尚未完全阐明，可能有以下几方面。

在肝脏，丙戊酸钠通过直接抑制氨基甲酰转移酶I（尿素循环的第一种酶）影响尿素循环，减少肝内血氨的代谢导致血氨升高[4,11]。此外，乙酰谷氨酸为氨基甲酰磷酸合成酶I的别构激活剂，乙酰辅酶A和谷氨酸在乙酰谷氨酸合成酶的调节下生成乙酰谷氨酸。而丙酸盐可以显著降低肝内乙酰谷氨酸水平，4-en-VPA可以与乙酰辅酶A结合形成丙戊酸辅酶A（VP-CoA），也导致乙酰谷氨酸合成下降，从而影响氨基甲酰磷酸合成酶I的活性导致血氨升高[23-25]。有研究显示VP-CoA可直接抑制乙酰谷氨酸合成酶的活性导致血氨升高[24]。

在肾脏，正常的血氨主要是谷氨酰胺在谷氨酰胺酶的作用下转化为谷氨酸产生。丙戊酸钠可以使谷氨酰胺通过线粒体膜的转运增加，促进血氨的生成；丙戊酸钠及其代谢物（4-en-VPA）可通过刺激肾脏的谷氨酰胺酶促进高血氨产生[4,23,25]。

此外，丙戊酸钠可以与肉毒碱结合形成一种水合物丙戊酸-肉毒碱通过尿液排泄，降低肉毒碱水平；可以抑制肾小管远端重吸收肉毒碱和乙酰肉毒碱，造成肉毒碱进一步减少；丙戊酸钠还可以阻止膜肉毒碱受体减少肉毒碱的转运。以上综合的结果影响肝脏内的尿素循环使氨生成增加[4]。

高血氨被认为是引起脑病的主要原因。在脑内，血氨通过血脑屏障刺激谷氨酰胺酶活性增加导致谷氨酰胺的合成增加，而谷氨酰胺的合成主要在星形胶质细胞内进行，星形胶质细胞内谷氨酰胺增加导致细胞内渗透压增高，细胞外水分进入细胞内引起星形胶质细胞肿胀和脑水肿[4,23,25]。

3 危险因素

丙戊酸钠脑病形成的危险因素尚未完全明确，目前认为主要有：参与尿素循环的遗传性酶缺陷（鸟氨酸氨基甲酰转移酶缺陷、氨基甲酰磷酸合成酶缺陷）、先天或后天性肉毒碱缺陷，潜在的肝肾功能不良性疾病，高白蛋白血症，起始高剂量[＞10～15mg/(kg.d）]，联用其他抗癫痫药物（如托吡酯、苯妥英、苯巴比妥、利培酮，尤其是托吡酯），联用用其他药物（如水杨酸类、匹美西林、左乙拉西坦、地西泮等），饮食（营养不良、严重素食主义、高蛋白摄入等）[4,10,25-27]。有报道称年龄＜2岁的儿童、精神发育迟滞[23]，基础状态的改变（分解代谢旺盛、感染、外伤或妊娠等）[28]也可能增加丙戊酸钠脑病的发生风险。而对于丙戊酸钠长期持续用药是否为危险因素尚存在分歧，有待临床进一步观察与研究。

4 临床表现、实验室检查及影像学表现

4.1 临床表现 急性或亚急性的意识水平进行性下降从朦胧、模糊到嗜睡、昏迷，共济失调和扑翼样震颤等局灶或对称性神经系统的症状或体征，癫痫发作频率增加或出现新的发作类型[11,20,29]。其他症状包括食欲丧失、恶心呕吐，构音障碍，行为和认知功能障碍等[6]。

4.2 实验室检查 大多数的患者仅表现为血氨升高，丙戊酸钠血药浓度、肝肾功能可在正常范围内。偶有报道血肉毒碱水平下降、血和脑脊液中谷氨酰胺水平增加等[17]。

4.3 脑电图（EEG）EEG表现为弥漫性慢波和癫痫样放电增加；持续性广泛慢波，θ和δ波占优势，间或额叶间歇性的规律δ波活动，三相波。有报道称EEG的表现可作为VHE患者病情严重的征象，进行性的临床症状改善与EEG和血氨的正常相关[11,17]。

4.4 MRI表现 涉及岛叶，额叶和颞叶大脑皮质的可逆的T2高信号[30]；双侧脑白质和苍白球T2高信号区[31]；脑萎缩表现[32]。有报道质子MR光谱学检查显示出严重的肌醇损耗、胆碱与谷氨酰胺过剩,以及适度的N-乙酰天冬氨酸下降[31]。

5 诊断及鉴别诊断

在临床上，接受丙戊酸钠治疗的患者出现进行性意识下降、难以解释的癫痫发作增加、不明原因的认知或精神行为异常时，我们都要考虑到VHE的可能。尤其神经外科颅脑外伤或颅脑术后患者应用丙戊酸钠预防或治疗癫痫的过程中出现头晕头痛、恶心呕吐及意识障碍进行性加重类似于颅压增高的症状时，作为外科医生在想到复查头部CT的同时应考虑到VHE的可能，要及时复查血氨、血丙戊酸钠浓度等鉴别。对于内科病人，在应用丙戊酸钠控制癫痫的情况下突发癫痫失神发作或出现新的发作类型时，在考虑到丙戊酸钠剂量不足增加剂量之前应先复查血氨、血丙戊酸钠以排除VHE可能。对于精神科病人，接受丙戊酸钠治疗过程中出现难以解释的认知障碍、精神行为异常时，也要想到VHE的可能，及时复查血氨、血丙戊酸钠鉴别。有报道VHE的诊断标准：丙戊酸钠治疗，血氨水平升高，伴随丙戊酸钠剂量调整或是停药，临床症状恢复正常和血氨水平下降[12]。

与此同时，我们也要警惕临床上其他原因导致的血氨升高：先天性酶缺陷（尿素循环中的鸟氨酸氨基甲酰转移酶缺陷和其他酶缺陷、脂肪酸氧化酶缺陷等）、代谢性疾病（遗传性疾病非酮性高苷胺酸血症、高胰岛素血症等）、药物（5-氟尿嘧啶、门冬酰胺酶、水杨酸盐）、肝肾疾病、雷氏综合征等[18,25,28]。VHE患者在停用丙戊酸钠后临床症状好转，血氨多能快速恢复正常，若血氨不降或仍持续升高可高度怀疑这些原因，进一步血液酶学检查可予以鉴别。

6 治疗与预后

VHE一旦确诊，首要的治疗是立即停用丙戊酸钠，临床症状多能迅速恢复正常。由于癫痫治疗过程中突然停药往往易于诱发癫痫持续状态，因此可在停用丙戊酸钠同时换用其他不经肝脏代谢、快速起效、不需缓慢加量的抗癫痫药物。近年来，越来越多的报道证实L-肉毒碱治疗VHE也是有效的[5,13,33,34]，丙戊酸钠降低了肉毒碱的水平，补充肉毒碱，不仅可以降低血氨水平，改善脑病的症状，还可以降低VHE的死亡率[5,13]。其他治疗措施包括：血液透析[22]、应用乳果糖降低血氨及抗生素预防菌群失调[23]、监测生命体征、机械通气及补液支持治疗等[27]。有报道血氨水平＞680 μg/dL(400 μmol/L)或是存在继发于血氨进行性增高的明显临床症状时考虑血液透析治疗[35]。VHE患者预后良好，一般情况下，停用丙戊酸钠后2～14d多数患者即可恢复正常，无明显后遗症[36]。临床上偶有延迟恢复[37]，甚至死亡的报道[7,38]。

7 研究展望

随着临床上越来越多的VHE报道，我们对于VHE已有初步的认识。但是，对于VHE的发病机制、临床上无症状的高血氨患者筛查及预防、除了血氨升高外的其他实验室检查诊断标准及其治疗措施需要进一步的研究。此外，还需要进一步在临床上观察VHE的最初的头痛、恶心呕吐、意识障碍、癫痫发作增加、认知和精神行为异常表现等与原发病颅压增高、癫痫发作、精神疾病等有无特异性差别，这对于早期发现VHE并采取治疗有巨大的帮助。

虽然VHE是临床上非常少见的不良反应，但是随着VHE的相关报道越来越多，应该引起临床医生（尤其外科医生）的绝对重视：①应提高对VHE的认识，注意监测服用丙戊酸钠的患者的临床症状；②尽可能避免丙戊酸钠与其他抗癫痫药联用，特别应注意避免与托吡酯合用；③定期监测服用VPA的患者的血氨、VPA浓度水平；④VHE一旦确诊，应立即停用VPA，临床脑病症状很快消失。如果能够及早预防，及早诊断，及早治疗，就可以控制病情的进展，避免对患者造成严重的损害。

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