脂联素与非典型抗精神病药物所致的代谢综合征关系研究进展

伍海姗 赵丽萍 赵靖平 陈晋东

抗精神病药是治疗精神分裂症及其他精神病性障碍的最主要的治疗手段，目前临床广泛使用的非典型抗精神病药，尤其是氯氮平和奥氮平，能够引起体重增加，并大大增加了代谢综合征、2型糖尿病以及心血管疾病的风险[1-2]，研究发现服用抗精神病药的患者，代谢综合征的发生率是普通人群的2～3倍[3]。代谢综合征（Metabolic syndrome,MS）是多种代谢成分异常聚集的病理状态，是一组复杂的代谢紊乱症候群，是导致2型糖尿病以及心血管疾病的危险因素。从病因学的角度看，引发MS的主要因素有：①肥胖和脂肪分布异常，腹型肥胖和“脂毒性”的作用；②胰岛素抵抗(Insulin resistance，IR)；③其他独立危险因子聚集，包括炎症因子（IL-6、TNF-α等）、脂肪因子（瘦素、脂联素等）、氧化应激、激素、遗传和环境等。脂联素（Adiponectin，APN）是脂肪细胞分泌的一种脂肪因子，具有减轻体重、改善胰岛素抵抗、炎症负性调控、改善糖脂代谢、拮抗动脉粥样硬化等作用。近年研究发现，APN及其基因型与MS密切相关，本文就使用非典型抗精神病药物后出现的代谢障碍与脂联素水平变化的关系进行综述。

1 脂联素及脂联素受体

APN是由脂肪细胞分泌的一种特异性蛋白质，血清中的正常浓度为5～30mg／L，在血液中以多种多聚体的形式存在，通过其胶原结构域形成低分子量（Low Molecular Weight,LMW）、中分子量（Medium Molecular Weight,MMW）及高分子量（High Molecular Weight,HMW）三种主要聚合物形态。APN受体（adipoR）为完全跨膜蛋白，以AdipoR1和AdipoR2两种形式存在。AdipoR1在全身广泛表达，并丰富表达于骨骼肌，而AdipoR2丰富表达于肝脏。不同物种或同一物种不同类别甚至不同组织如肌肉、肝脏、脂肪、β细胞、心脏血管等，AdipoR1和AdipoR2表达都可不一样。APN与受体结合后激活APPL，经AMPK、PPARα、促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）以及环磷酸腺苷-蛋白激酶A（cAMP-PKA）等途径信号转导，产生下游生物效应，并影响胰岛素分泌、调节脂类氧化葡萄糖摄取、抑制巨噬细胞转化、抑制血管平滑肌细胞增殖等。在普通人群中的研究发现APN血症与肥胖、血脂代谢紊乱、高血压、T2DM、动脉粥样硬化密切相关[4]。低APN水平是MS的一个独立危险因素，独立于肥胖、胰岛素抵抗及炎症标志物，血清APN水平降低是MS的特征性标志。

2 精神分裂症患者的脂联素异常

目前有多项研究报道精神分裂症患者体内脂联素水平比健康正常人群低。Cohn等[5]在匹配了年龄、性别、种族、BMI后，对9例首发精神分裂症患者与9例健康受试者进行队列研究，发现未服药的精神分裂症患者HOMA-IR比健康受试者低42%，HOMA-IR和C肽水平均升高，同时伴有脂联素水平的降低，组间差异具有统计学意义，说明精神分裂症本身可能会导致患者脂联素水平降低，胰岛素抵抗的风险相对增加。Beumer[6]等对144例精神分裂症患者与138例健康人群比较中，也发现脂联素水平变化可能与药物无关，而可能是精神分裂症疾病本身原因引起患者脂联素水平降低。

3 脂联素与非典型抗精神病药物引起代谢紊乱的关系

除了精神分裂症疾病本身，近年来发现患者长期应用非典型抗精神病药物后均有显著的脂联素水平变化，不同的药物对脂联素的变化影响不同。Wampers[7]等发现在使用奥氮平与利培酮治疗的患者中，奥氮平对代谢的影响显著高于利培酮，并且在奥氮平组观察到脂联素浓度从11280ng/mL下降至8988 ng/mL。Sugai等[8]在服用非典型抗精神病药的人群中发现，即使是没有发生糖耐量异常的患者，也存在脂肪因子（包括脂联素、瘦素等）不同程度的下降。这些研究结果均提示非典型抗精神病药与脂联素显著关联。

3.1 脂联素与抗精神病药物引起的体重增加 无论是10周以内的短期研究或长于1年的抗精神病药临床研究(clinical antip sychotic trials of intervention effectiveness,CATIE,第1阶段)还是非典型抗精神病药治疗精神病的首次发作对照试验(comparison of atypicals for first-episode psychosis,CAFE),都显示非典型抗精神病药物能够显著增加患者的体重。并且多数研究支持终点与基线间体重变化均数的排序，由高到低为氯氮平、奥氮平、利培酮、喹硫平和齐拉西酮[9-10]。

Bai等[11]对567例精神分裂症患者包括氯氮平组231例、奥氮平组94例和利培酮组242例进行回顾性的分析，在实验终点各药物组伴有不同程度的体重增加，且血浆脂联素水平的降低与非典型抗精神病药物引起体重增加的趋势相一致，提示抗精神病药物引起的肥胖程度与血浆脂联素成负相关。Wampers等[7]也得到同样的结果，在对使用奥氮平和利培酮的患者进行3个月的随访观察后，奥氮平组体重增加较利培酮组增加更明显，奥氮平组脂联素降低程度超过利培酮，差异具有统计学意义，提示奥氮平对体重增加的风险超过利培酮。

但是，有部分研究显示脂联素与抗精神病药物引起的体重增加没有明显的相关，Sporn等[12]对24例使用氯氮平的患者进行为期6周的试验研究，发现氯氮平在第6周足以引起BMI的增加，尤其是治疗早期更为明显，但脂联素水平并没有相应的变化，这与Raposo等[13]在奥氮平研究中报道的抗精神病药物引起的体重增加与脂联素无关相一致，提示抗精神病药物可能对血浆脂联素水平的影响不大。

同时，也有与之相矛盾的结果。胡三红等[14]的研究显示奥氮平、利培酮和喹硫平组治疗后体重均增加，血脂联素也明显升高,且3种药物之间无显著差异，这与Togo等[15]的研究结果相符。但此项研究中研究对象的样本量较小,有可能导致研究结果不能科学反映实际情况。

3.2 脂联素与抗精神病药物引起的胰岛素抵抗/2型糖尿病 肥胖和代谢综合征能够增加糖尿病发生的风险是目前已经公认的，在胰岛素抵抗或2型糖尿病的患者中发现脂联素显著降低。而使用非典型抗精神病药物的精神疾病患者肥胖发生高于普通人群，胰岛素抵抗和糖尿病发生率也同样高于普通人群。一项meta分析[16]筛选了27000项研究，证实了氯氮平和奥氮平能够增加胰岛素抵抗和糖尿病的风险。日本学者Matsuda等[17]调查了130名日本精神分裂症患者，发现与普通人群研究中类似，在肥胖患者中，最能反映糖尿病发生风险的胰岛素抵抗指数（homeostasis model assessment-insulin resistance,HOMA-IR）显著高于非肥胖患者，而脂联素水平显著低于非肥胖患者，说明HOMA-IR与脂联素成负相关。而在一项对386名精神疾病患者的横断面研究中，Hanssens等[18]发现，使用奥氮平和氯氮平治疗后脂联素水平较正常组显著降低，出现2型糖尿病或糖耐量异常的患者与未出现糖耐量异常的患者相比，脂联素水平存在显著性差异，说明脂联素与抗精神病药物引起的代谢紊乱有重要联系，可能是能预测胰岛素抵抗及糖尿病发生的重要因子。

最近的研究显示，比起总脂联素水平，HMW水平更能反映胰岛素敏感性。Chen等[19]对109例精神分裂症进行研究，发现出现代谢综合征的患者中，总脂联素水平与高分子脂联素水平均显著下降，但高分子脂联素水平下降更明显，提示高分子脂联素比总体脂联素水平更能反应胰岛素的敏感性，体重增加和高分子脂联素水平下降的相继出现可能引起患者接受奥氮平治疗后的糖耐量异常。但目前的研究均为横断面，还需要纵向研究的进一步证实。

3.3 脂联素与抗精神病药物引起的血脂代谢紊乱 血脂代谢异常常见于长期应用非典型抗精神病药物的患者。研究表明，短期应用抗精神病药物后，患者总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、同型半胱氨酸及载脂蛋白B都不同程度增加；长期应用后还会继续增加，故调节血脂代谢在预防心血管疾病危险的发生中有积极作用[20]。

目前的研究证实脂联素由脂肪细胞分泌，连接着脂肪组织和整体代谢，在能量的平衡、控制方面起着重要的作用，对脂肪的合成和脂肪细胞本身也有调节作用[21]。Bai等[22]的研究显示脂联素降低的同时，甘油三酯、胆固醇和低密度脂蛋白均增加，而高密度脂蛋白降低，说明脂联素水平与甘油三酯、胆固醇和低密度脂蛋白负相关。Adachi[23]也证实在奥氮平引发的高甘油三脂血症中，脂联素水平显著降低。这与在普通人群中血浆脂联素水平与TG、胆固醇、LDL-C呈负相关，与HDL-C呈正相关的结果一致。

4 脂联素基因与非典型抗精神病药物引起的体重增加

人类APN基因长17kb，位于染色体3q27，全基因组扫描显示该位点是T2DM和MS的易感位点，包括分子量从18～4277bp的三种外显子和大小为8bp和12bp的两个内含子。APN基因外显子、启动子、甚至内含子单核苷酸基因多态性影响着APN水平及代谢表型，在不同地区、种族亦有差异。目前发现MS等有关APN基因多态性位点有＋276T/G、＋45T/G、164 I/T、＋10211 T/G、、-11391G/A、-11377G/C等。李乐华等[24]探讨了脂联素基因＋276T/G、＋45T/G多态性与抗精神病药物所致体重增加的相关性，将85例服用抗精神病药物后体重增加≥7%的患者，与85例服用抗精神病药物体重增加＜7%的精神分裂症患者进行对照研究，两组在使用抗精神病药物的种类和治疗时间上匹配，发现脂联素基因＋276T/G多态性可能与抗精神病药物引起的体重增加存在关联，而＋45T/G并无明显关联，提示脂联素基因＋276T/G多态性可能是抗精神病药物引起的体重增加的一个危险因素。越来越多的药物基因组学研究结果也显示，脂联素基因与抗精神病药引起的体重增加显著相关[25]。

5 非典型抗精神病药治疗引起脂联素水平变化的可能机制

5.1 肥胖 肥胖个体的APN浓度明显低于非肥胖者，而当体重减轻后，APN浓度又升高。APN可直接调节糖脂代谢，降低葡萄糖、游离脂肪酸及三酰甘油的含量，减轻肥胖患者体重[26]。减重可以刺激脂联素水平的升高，研究证明对22例肥胖病人进行胃切割手术后，其体重指数下降21%而血清脂联素水平增加46%[27]。许多抗精神病药物,特别是如氯氮平、奥氮平等,会明显地引起食欲的增加,从而导致体重增加，进而出现脂联素水平的下降，而在未发生肥胖的患者中后发现脂联素水平降低并不明显，可见肥胖可能是连接脂联素与抗精神病药引起代谢综合征的纽带。

5.2 性激素 日本学者Matsuda等[17]的研究发现女性肥胖患者与非肥胖患者比较，脂联素水平没有差异，而在男性患者中则存在差异，这种男女性别差异提示性激素也可能参与非典型抗精神病药物对血浆脂联素的调节过程。Nishizawa等[28]曾报道脂联素的水平受到体内睾酮的影响使得男性体内脂联素水平低于女性。这与瘦素在体内也受到性激素的影响相一致。

5.3 脂联素的分泌受到影响 以上两种机制都是在肥胖患者中的研究，而越来越多的研究发现抗精神病药物引起的代谢综合征可能与体重增加有关，但并不是所有的抗精神病药物引起的代谢紊乱均与体重增加有关。因此也有学者推测抗精神病药物引起的代谢综合征并不依赖于肥胖，而很可能通过直接影响脂肪细胞脂联素的分泌从而引起胰岛素抵抗，尽管在早期Richards等[29]并没有发现奥氮平对人离体脂肪细胞脂联素的表达和分泌有明显影响,提示可能不是通过直接作用于脂联素的分泌,而是通过其他途径间接影响其水平。但Oh等[30]的最新研究发现，非典型抗精神病药物能直接抑制小鼠棕色脂肪的分化，并且氯氮平能显著抑制脂联素、瘦素、抵抗素的mRNA表达。到目前为止类似的机制研究报道非常少，至于非典型抗精神病药是否直接影响脂肪细胞脂联素的分泌,仍需要进一步的离体实验加以证实。

6 问题与展望

虽然人们在非典型抗精神病药物引起体重增加与血浆脂联素水平变化方面做了大量的研究，并取得了一定的成果，但是要阐明它们之间的具体作用机理还有很多问题有待于进一步研究和探讨。例如非典型抗精神病药物究竟是通过哪些第二信使引起肥胖的，其具体的传导通路如何？脂联素在这一过程中的作用如何？脂联素水平下降是非典型抗精神病药物直接干扰脂肪细胞的分泌或通过影响其他内分泌激素而实现，或是两者兼有？如何提高肥胖患者体内脂联素水平？另外，上述纵向结果大多是通过小样本研究发现的，有一定的局限性，因此进一步大样本长期纵横向研究是必要的。相信在不远的将来，将会对两者之间的关系有更进一步的阐述。

我们可能可以针对脂联素的作用环节，对非典型抗精神病药物引起的体重增加进行及时有效的药物干预，提高患者服药的依从性，降低复发率和减少精神残疾；同时，对预防抗精神病药物引起的肥胖相关疾病如糖尿病、冠心病、高血压等疾病的发生，都有重大的意义。

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