可逆性脑血管收缩综合征

王子高祖衡兵

可逆性脑血管收缩综合征(Reversible cerebral vasoconstriction syndrome，RCVS)是一组相对少见的临床—影像综合征，最早由Call等[1]报道，主要临床特点为突发雷击样头痛，伴或不伴局灶神经功能缺损及癫痫发作，脑血管造影显示颅内外大动脉呈非动脉硬化性、非炎症性、多发节段性狭窄，典型者呈“串珠样”改变，且在1～3个月内自行恢复正常。近年来该疾病临床报道日益增多，对其发病机制、影像特点及治疗等方面有了更深入的研究，故现对其研究进展做一综述，以提高对其认识。

1 病因及发病机制

RCVS病因不明，虽RCVS可为原发性，但超过半数为继发性，主要继发于血管活性药物的使用及产后[2]。能引起RCVS的血管活性药物以大麻等毒品、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂及拟交感药物最为常见，溴隐亭、曲坦类止痛药、免疫抑制剂及部分中草药也有报道[3]。多数患者在使用这些药物数天后出现RCVS，但也有患者使用数月甚至数年后才发生RCVS。继发于产后的RCVS多发生在产后1周，其中50%～70%患者有血管收缩剂使用史，如用麦角碱类药物治疗高泌乳素血症或产后出血[4]。此外，颈动脉或椎动脉夹层、嗜铬细胞瘤、头颅外伤及手术等均被证实可继发RCVS[5-6]。

RCVS的发病机制目前也未得到阐明。拟交感药物及嗜铬细胞瘤均促发RCVS，提示脑血管交感神经过度兴奋在RCVS的发病过程中占有重要地位[3]。有研究发现RCVS患者可同时合并可逆性后部脑病综合征(Posterior reversible encephalopathy syndrome，PRES)，提示脑血管内皮功能障碍也参与了RCVS的发病过程[7]。新近的研究还表明脑源性神经营养因子Val66-Met基因多态性与RCVS的发病有密切关联，脑源性神经营养因子可上调神经肽Y的表达，促进脑血管的收缩反应[8]。因此有学者提出RCVS是由血管活性物质等促发因素作用于遗传易感个体，使其脑血管交感神经兴奋性增强，脑血管内皮细胞功能发生障碍，在氧化应激的共同作用下脑血管壁张力调节发生障碍，最终引起多发节段性脑动脉舒缩异常，脑血管强力收缩、狭窄引起头痛与缺血性卒中，而血脑屏障破坏则引起出血性卒中[9]。

2 临床表现

RCVS好发年龄在20～50岁之间，70岁以上的老人及10岁以下的儿童亦有报道[10]。女性患者多于男性，比例约4：1。其主要临床表现为雷击样头痛，伴或不伴局灶神经功能缺损及癫痫发作[11]。

2.1 头痛 头痛是RCVS最主要甚至是唯一的临床表现，常有一定的诱发因素，如性交、体力劳动、咳嗽、打喷嚏、排便及洗澡等。头痛发作突然，呈雷击样，常在1min内达到高峰，类似动脉瘤破裂引起的头痛，疼痛程度十分剧烈，常伴有尖叫、恶心、呕吐、恐光及畏声等躯体症状。头痛多为双侧性，以后枕部为主，可遍及整个头部。头痛持续时间长短不一，短至数分钟，长达数天，多数在1～3h内缓解。大部分患者在首次发作后1～4周内会出现雷击样头痛的反复发作，且在发作间期可有持续轻度背景性头痛[2,4]。

2.2 局灶神经功能缺损与癫痫发作 除雷击样头痛之外，部分患者还可出现局灶神经功能缺损与癫痫发作。缺损症状的表现形式取决于病变损害的部位，常见的有视物模糊、瘫痪、麻木、构音障碍、失语及共济失调等，意识障碍相对少见，昏迷仅在极少数患者中出现[9]。这些症状的出现往往提示患者存在颅内并发症，包括短暂性脑缺血发作、出血性脑卒中、脑梗死及PRES。研究表明约10%RCVS患者会出现短暂性脑缺血发作，常表现为视觉障碍、感觉障碍、运动障碍，失语也不少见，症状持续1min到4h不等，可自行缓解[11]。出血性脑卒中多见于首次头痛发作后第1周，包括蛛网膜下腔出血、脑出血及硬膜下出血，女性患者与偏头痛是发生出血性卒中的独立危险因素[12]。脑梗死以第2周多见，大脑中动脉流速超过120m/s及Lindegaard指数大于3的患者易发生脑梗死[13]。部分患者可同时存在脑梗死与出血性卒中。脑梗死及出血性卒中均是不良预后的预测因子。约21%的患者会出现癫痫发作，以强直-阵挛发作及部分性发作多见，但RCVS病情缓解后癫痫反复发作少见[11]。

3 辅助检查

3.1 头颅CT/MRI半数以上RCVS患者病初头颅CT/MRI平扫正常，当合并有大脑凸面的非动脉瘤性蛛网膜下腔出血(Subarachnoid hemorrhage，SAH)、脑实质出血及脑梗死等并发症时可出现相应的异常改变。一项基于67例RCVS的前瞻性研究中，约22%的患者出现大脑凸面的SAH，6%的患者存在颅内出血。脑梗死少见，约4%左右，主要表现为分水岭区脑梗死。10%的患者出现PRES改变，表现为颞枕叶为主的对称性液体衰减反转恢复序列(Fluid attenuated inversion recovery，FLAIR)高信号[14]。

3.2 血管成像 数字减影血管造影(Digital subtraction angiography，DSA)仍是诊断RCVS的金标准,头颅CTA/MRA诊断RCVS的敏感性约为80%[2]。典型病例表现为多发节段性颅内动脉收缩，呈“串珠样”改变。前、后循环均可受累，多出现在头痛发作1～2周后，这种改变必须在3个月内完全或几乎完全恢复正常才支持RCVS的诊断[15]。新近的研究还发现颈内动脉的颅外段亦可受累[16]。

3.3 TCD 经颅多普勒超声(Transcranial Doppler ultrasonography，TCD)对监测RCVS患者脑血管痉挛的动态变化有重要作用。Chen等[13]对RCVS患者进行连续动态TCD监测发现，病初颅内血管流速多正常，发病后3周左右达峰值。81.3%的患者大脑中动脉最高流速超过80cm/s，46.9%的患者超过120cm/s，但均不超过200cm/s。他们还发现13%的患者血管痉挛程度达到继发SAH的轻度脑血管痉挛诊断标准，而该部分患者发生PRES及脑梗死的比例显著增加。因此TCD不仅可用来监测RCVS患者脑血管痉挛的动态变化，它对预测RCVS患者是否会出现脑梗死等并发症也有重要意义。值得注意的是部分患者头痛消失后MCA的平均流速仍可高于正常。

3.4 脑脊液检查 RCVS患者的脑脊液多正常或仅存在轻度异常。表现为白细胞轻度增加，蛋白含量增高，部分病例可见红细胞。如脑脊液中淋巴细胞超过10/mm3，应在数天后复查以排除脑膜炎等病变。在Singhal等[17]的回顾性研究中有78%的患者进行了脑脊液检查，其中84%患者蛋白含量正常，85%患者白细胞数＜5/µL，仅3%患者脑脊液白细胞超过10/µL。

3.5 病理活检 目前并不推荐脑动脉或颞动脉的活检作为诊断RCVS的必要条件，只有在怀疑脑动脉炎时才考虑。RCVS患者的动脉活检多为正常，无炎性细胞的浸润。

4 诊断

国际头痛协会提出的RCVS诊断标准为[15]：①急性严重性头痛(多为雷击样头痛)伴或不伴局灶神经功能缺损或癫痫发作；②单相病程，1个月后不出现新的症状；③血管成像(MRA、CTA或DSA)证实存在多发节段性脑动脉收缩；④排除由动脉瘤破裂引起的SAH；⑤脑脊液正常或轻度异常(白细胞＜15/mm3，蛋白＜1g/L，糖正常)；⑥12周后血管成像提示脑动脉完全或几近完全正常。按此标准，头痛成为诊断RCVS的必备条件，但也有无头痛发作的RCVS的个案报道[18]。发病3个月后复查脑血管造影至关重要，只有病变血管恢复正常方可明确诊断为RCVS。

5 鉴别诊断

5.1 表现为雷击样头痛的疾病

5.1.1 蛛网膜下腔出血 约85%的SAH是由动脉瘤破裂引起，RCVS可并发SAH，但与动脉瘤引起的SAH有着不同的特点。RCVS所致SAH多位于大脑表面，出血量较少，但血管痉挛却非常广泛与多发，且远离出血部位，串珠样改变的脑血管狭窄也有一定的特征性。与此相反，动脉瘤所致SAH的出血量往往较大，聚集在破裂的动脉瘤附近，痉挛的血管非多灶性，主要累及出血附近的1～2条中口径血管[19]。

5.1.2 其他能引起雷击样头痛的疾病 小脑及脑室内出血、小脑梗死、颈内动脉夹层、脑静脉窦血栓形成、巨细胞动脉炎及垂体瘤卒中均可出现雷击样头痛，相对特异的头颅CT、MRI及MRV改变有助于鉴别。脑膜炎、脑膜脑炎、颅高压及低颅压综合征也可表现为雷击样头痛，腰穿行腰椎穿刺颅内压测定及脑脊液检查有助鉴别。

5.2 表现为多发节段脑动脉狭窄的疾病

5.2.1 原发性中枢神经系统脑血管炎(Primary angiitis of the central nervous system，PACNS)由于PACNS的治疗与RCVS有着很大的不同，故两者的鉴别尤为重要。以下几点有助于鉴别[20]：①RCVS起病急，女性多见，以雷击样头痛为首发表现，可不伴局灶神经功能缺损。而PACNS多起病隐袭，男性多见，头痛多为非雷击样，可进行性加重，常合并局灶神经功能缺损；②半数以上RCVS患者病初MRI正常，而绝大多数PACNS患者头颅MRI均存在异常，表现为多灶性脑梗死及白质疏松；③40%～80%RCVS患者脑脊液正常或仅有轻度异常，而80%～90%PACNS患者脑脊液呈炎性改变；④血管成像显示对称性串珠样改变多提示RCVS，而PACNS患者的动脉狭窄多不对称、欠规则；⑤RCVS的血管异常具有完全可逆性，而PACNS的血管异常不可逆；⑥利用高分辨率MRI增强扫描可发现PACNS患者的血管壁存在强化现象，而RCVS患者均无强化[21]。尽管如此，在部分不典型病例中两者仍难以鉴别，此时活检是明确诊断的唯一途径。PACNS患者表现为中、小血管淋巴细胞浸润，伴肉芽肿形成，而RCVS患者多正常或有轻度非特异性改变[20]。

5.2.2 感染性或免疫相关性血管炎 梅毒、HIV及结核等病原体感染可引起脑血管炎致多发脑血管狭窄，相应病原学及脑脊液的检测有助明确。免疫相关的结缔组织病如系统性红斑狼疮、神经白塞氏病、类风湿及干燥综合征等也可累及颅内血管致多发脑血管狭窄，有无合并皮肤、关节、肺及肾等其余系统损害，及自身抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体的检测等有助鉴别。

6 治疗

虽RCVS的血管舒缩异常为可逆性，但考虑到RCVS可合并卒中等并发症而致永久的神经功能损害，故目前认为对雷击样头痛反复发作、严重的血管痉挛以及出现局灶神经功能缺损者均需积极处理[20]。遗憾的是目前还缺乏治疗RCVS的循证医学证据，多为经验性治疗。

钙通道拮抗剂如尼莫地平常可作为首选，用法同继发于SAH的脑血管痉挛，可用TCD来监测疗效[13]，但需注意其致分水岭性脑梗死的可能。其他钙通道拮抗剂如尼卡地平、维拉帕米等治疗RCVS也有不少报道[22]。对钙离子拮抗剂无效的难治性病例可试用米力农[23]。最近有报道显示尼莫地平联合血管内治疗也有不错的效果[25]。另有报道表明硫酸镁可用于产后RCVS的治疗[24]。糖皮质激素是否可用于治疗RCVS目前还没有定论[18]，值得注意的是早期糖皮质激素的应用可使RCVS与PACNS的鉴别更为困难。

除上述治疗外，同时需采取一般的对症支持治疗，如止痛、抗癫痫、降颅压、监测血压及休息等。此外还需避免相关的触发因素，如停用相关的血管活性药物。

7 预后

大多数RCVS患者的头痛及血管造影异常均可在数天或数周内获得缓解，远期预后取决于是否存在脑卒中等并发症，无并发症者多可完全恢复正常，而并发脑卒中患者的预后则与卒中的类型、部位及数量有关，因严重的卒中而致死的病例不超过 1%[2，8]。

8 结语

在过去的20年里，对RCVS的认识已取得相当大的进展，但仍存在诸多难题尚待进一步破解。我们对RCVS发病机制的了解还欠深入，RCVS与PACNS的早期鉴别仍是一大挑战，如何识别出预后可能不良的患者也是一大难题，个体化的最佳治疗方案还有待大样本的随机对照研究证实。

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