首发抑郁症患者的错误相关负电位☆

张选红 唐莺莹江开达李惠 王继军

抑郁症除了有情绪低落、兴趣减退、思维阻滞等三大核心症状之外，认知功能的减退也是一个值得关注的方面，其中包括执行功能受损[1]。行为监控是反映执行功能的重要方面。研究表明，个体内在的行为监控过程与错误反应的事件相关电位(even-related potential，ERP)关系密切，例如错误相关负电位(error-related negativity，ERN)[2]。

国外有关抑郁症ERN的研究集中于ERN/Ne成分，研究显示轻、中度抑郁症患者的ERN/Ne波幅增加，与抑郁症的临床症状有关[3]；重度抑郁症患者的ERN/Ne波幅降低或无变化[4]。紧随ERN/Ne之后的是正向电位(error positivity，Pe)，相对于ERN/Ne而言，Pe研究结果较少引起关注。另外，有些研究发现正确行为反应之后有一个类ERN成分，被称作正确相关负电位(correct-related negativity，CRN)，也值得关注。国内目前尚无抑郁症的ERN相关报道，鉴于以往研究显示合并药物(苯二氮 类、抗精神病药)等因素会对ERN/Ne波幅产生一定的影响，因此本研究着眼于首发未用药的抑郁症患者，通过现今普遍应用的ERN视觉Eriksen Flanker刺激模式进行研究，验证ERN/Ne的特点，并且对ERN/Pe以及CRN在抑郁症中的意义做进一步探索。

1 对象和方法

1.1 研究对象 来自2010年4月至9月上海市精神卫生中心门诊的抑郁症患者。入组标准：①符合《中国精神障碍分类方案与诊断标准第3版》(Chinese classification and diagnostic criteria of mental disorder-3，CCMD-3)中抑郁发作诊断标准，首次发作；②18～64周岁；③小学及以上文化程度；④有足够的视听水平以完成研究必需的检查。排除标准：共病精神分裂症或神经症、精神发育迟缓或人格障碍；具有严重自杀企图；精神活性物质滥用；现患严重躯体疾病；孕妇或哺乳期妇女。共收集20例患者，男8例，女12例，年龄17～55岁，平均(37.15±12.42)岁，病程3～104周，中位数为22周，受教育年限9～21年，平均(12.85±3.88)年。17项汉密尔顿抑郁量表(Hamilton Depression Rating Scale，HAMD17)评分为11～34分，平均(21.30±6.04)分；抑郁自评量表(Self-Rating Depression Scale，SDS)评分为50～95分，平均(69.10±10.70)分；焦虑自评量表(Self-Rating Anxiety Scale，SAS)评分为41～71分，平均(57.25±8.63)分。

对照组为来自电话和网络广告招募的身心健康者。入组标准：①身心健康；②18～64岁，男女不限；③小学及以上文化程度；④有足够的视听水平以完成研究必需的检查。排除标准：既往有精神疾病史；精神病家族史阳性；精神活性物质滥用史；现患严重躯体疾病者；以及孕妇或哺乳期妇女。共收集27名对照，男15名，女12名，年龄19～54岁，平均(32.93±8.38)岁，受教育年限5～20年，平均(14.78±4.04)年。

两组年龄(F=1.939，P＞0.05)、性别构成比(χ2=1.110，P＞0.05)和受教育年限(F=2.702，P＞0.05)的差异无统计学意义。

本研究通过上海交通大学附属精神卫生中心伦理委员会批准。所有入组被试在听取本研究项目的说明后，本人和/或监护人签署知情同意书，自愿参与本研究。

1.2 研究方法 所有被试经精神医学专业医师应用“国际神经精神科简式访谈问卷”(mini international neuropsychiatricinterview，MINI)[5]中文版进行面谈后确认符合入组标准，并由一名高年资精神科医师复核。由精神科专业医师采用HAMD17、SDS和SAS评定抑郁症患者的临床症状。

量表评定结束后由脑电影像室专业技术人员进行错误相关负电位检测。应用德国Brain Products公司的事件相关电位记录与分析系统和64导电极帽记录脑电信号，鼻尖为参考电极，双眼外侧和左眼上下电极记录眼电。电极阻抗≤10kΩ，滤波带通为0.5～200Hz，脑电采样率为1000Hz。应用视觉 Eriksen Flanker刺激模式[2]诱发 ERN。材料为4种字母串，HHHHH、HHAHH、AAAAA、AAHAA，大小为1.5cm×6cm，随机呈现各200次，共800次。要求被试根据刺激材料中间的字母按键：“A”按“1”键、“H”按“5”键。被试者静坐两眼注视屏幕中央，眼睛距屏幕1米左右，尽量少动，尽可能又快又准地进行按键反应。正式开始前，被试先练习3min熟悉实验。脑电数据应用BrainVision Analysis软件进行离线分析，先校正眼动伪迹，并排除其他伪迹。被试的行为反应被标记为零点，并据此进行脑电分段，每段脑电的持续时间是从反应前100 ms至反应后500ms。错误反应行为和正确反应行为被分别标记为两类反应，对两类反应相应的脑电数据段分别进行平均叠加，从而得到错误相关负电位(ERN)和正确相关负电位(CRN)。

Ne定义为错误和正确反应后0～100ms范围内的最大负相波。Ne成分最明显的部位是前额叶中线(Fz、FC1、FCz、FC2和Cz)。本研究的研究变量为ERN的Ne波幅峰值(单位：μV)和CRN的Ne波幅均值，以及FCz处ERN和CRN的潜伏期值(单位：ms)[6]。

Pe定义为错误和正确反应后200～400ms范围内的最大正相波。Pe成分最明显的部位是顶叶中线(Cz、CP1、CPz、CP2和Pz)。本研究的研究变量为ERN的Pe波幅峰值(单位：μV)和CPz处潜伏期值(单位：ms)。

1.3 统计学方法 采用SPSS 16.0进行统计分析。两组间的行为学反应、Ne和Pe潜伏期值中，正态分布数据的比较应用独立样本t检验，非正态分布数据的比较采用Mann-WhitneyU检验；比较两组间ERN、CRN的Ne/Pe波幅值差异采用多因素方差分析，以年龄、性别、受教育年限为协变量，组间因素是抑郁症组和对照组，Ne的组内因素是记录位点(Fz、FC1、FCz、FC2和Cz)，Pe的组内因素亦是记录位点(Cz、CP1、CPz、CP2和Pz)。应用Person相关分析探讨抑郁症组的ERN/CRN指标与HAMD17、SDS和SAS之间的关系。检验水准α为0.05，双侧检验。

2 结果

2.1 两组行为反应比较 与对照组比较，抑郁症组的错误百分率(Z=-1.657，P=0.098)、错误反应次数(Z=-1.410，P=0.159)、错误反应时间(t=-1.149，P=0.257)和正确反应时间(t=-1.836，P=0.073)无统计学差异；而错过次数(t=-4.084，P＜0.001)和正确反应次数(t=3.797，P＜0.001)有统计学差异。见表1。

2.2 两组ERP波形图比较 与对照组比较，抑郁症组的ERP波形图FCz处的Ne波幅无变化。见图1。抑郁症组和对照组相比较，错误反应后Ne成分的分布主要集中于前额叶中线，与对照组Ne成分的分布强度差异不明显；Pe成分的分布主要集中于顶叶中线，分布强度低于对照组。见图2。

2.3 错误相关负电位的Ne成分 错误相关负电位的Ne波幅峰值组内因素(记录位点)的主效应无统计学意义(F=1.853，P=0.121)，组内因素与组间因素的交互效应无统计学意义(F=0.943，P=0.441)，组间效应无统计学意义(F＜0.001，P=0.984)。见表2。

错误相关负电位在FCz处Ne的潜伏期值，对照组是(53.78±23.68)ms，抑郁症组是(53.25±21.44)ms。两组间的差异无统计学意义(t=0.079，P=0.938)。

2.4 正确相关负电位的Ne成分 正确相关负电位的Ne波幅均值组内因素(记录位点)的主效应无统计学意义(F=0.719，P=0.580)，组内因素与组间因素的交互效应无统计学意义(F=1.472，P=0.213)，组间效应有统计学意义(F=18.721，P＜0.001)。见表2。

图1 FCz和Cz处ERP波形图 Dep为抑郁症组，NC为对照组

图2 错误反应行为后56ms处的Ne和290ms处的Pe头皮地形图

表1 两组的行为学指标比较(x±s)

正确相关负电位在FCz处Ne的潜伏期值，对照组是(27.63±33.90)ms，抑郁症组是(40.20±28.53)ms。两组间的差异无统计学意义(t=-1.342，P=0.186)。

2.5 错误相关负电位的Pe成分 错误相关负电位的Pe波幅峰值见表2。错误相关负电位的Pe波幅峰值组内因素(记录位点)的主效应无统计学意义(F=2.277，P=0.063)，组内因素与组间因素的交互效应有统计学意义(F=3.425，P=0.010)，组间效应有统计学意义(F=4.478，P=0.040)。

错误相关负电位在CPz处Pe潜伏期值，对照组是(304.93±57.76)ms，抑郁症组是(300.15±50.94)ms。两组间的差异无统计学意义(t=0.294，P=0.770)。

2.6 抑郁症组ERN与临床症状的关系 抑郁症组FCz处ERN的Ne波幅峰值与HAMD17(r=0.057，P=0.812)、SDS(r=0.283，P=0.226)、SAS(r=0.150，P=0.529)分值之间的相关无统计学意义，CPz处ERN的Pe波幅峰值与HAMD17(r=0.287，P=0.221)、SDS(r=-0.105，P=0.660)、SAS(r=-0.164，P=0.489)分值之间的相关亦无统计学意义。

抑郁症组FCz处CRN的Ne波幅均值与HAMD17(r=-0.050，P=0.833)、SDS(r=0.063，P=0.791)、SAS(r=-0.119，P=0.616)分值之间的相关无统计学意义。

3 讨论

本研究结果表明，与对照组相比，抑郁症患者行为反应中的错过次数增多、正确反应次数减少；ERN中Ne波幅无变化，Pe波幅降低；CRN中Ne波幅增强；ERN/CRN波幅与抑郁症状的严重程度无统计学相关性。

本研究的抑郁症组患者在行为反应中的表现错过次数是对照组的4倍，正确反应次数明显降低，反映抑郁症患者对有目的性的行为/计划的执行功能明显下降，因此临床上可见抑郁症患者在思维、行动方面有不同程度的损伤。

个体内在的行为监控过程是反映其执行功能程度的重要方面之一，与错误相关负电位(ERN)关系密切。当个体行为产生错误后，ERN包含了2个成分，一是错误负向电位(Ne)，是一个与错误行为反应同步出现的负相偏转电位，可在前额中央记录到，发生于错误行为后50～150ms，来源于前扣带回皮质，反映了人脑对自身错误行为反应的自我监控机制，属于高级认知功能；二是错误正向电位(Pe)，可在顶叶记录到，最大峰值在200～400 ms。另外，在正确行为反应之后有一个类ERN成分，被称作正确相关负电位(CRN)。

与对照组相比，本研究中抑郁症患者的错误相关负电位的Ne波幅无变化，此点与Schrijversa等[7]的研究报道一致。抑郁症的错误相关负电位的Ne波幅特点与抑郁严重程度有关。既往研究曾报道抑郁症的错误相关负电位Ne波幅增强，该文献中研究对象的HAMD21值低于15分，均属于轻、中度的抑郁症[8]。故现在比较一致的研究认为，轻、中度抑郁症患者错误反应之后的Ne波幅增强，而重度抑郁症患者错误反应之后的Ne波幅降低或无变化。本研究对象的HAMD17值是(21.30±6.04)分，更接近于重度抑郁，因此本研究结果更倾向于重度抑郁症患者错误反应之后的Ne波幅特点。另外，有学者认为错误相关负电位的Ne波幅增强不是与抑郁或焦虑的情绪有关，其中涉及到的负性情感在抑郁症的错误加工过程中起了重要作用[9-10]。有研究显示，自评焦虑量表中的负性情感水平与Ne波幅的增强密切相关[11-12]。本研究中患者接近于重度抑郁，具有情感冷漠、快感缺乏等精神运动性阻滞的特点，过度抑制了在焦虑中常见的负性情感水平的表达，因此影响了抑郁症患者错误相关负电位的Ne波幅的变化情况。同时，本研究发现与对照组相比，年龄对抑郁症错误相关负电位的Ne波幅变化有一定影响，这点与既往研究结果一致[13-14]。

与对照组相比，本研究中抑郁症患者的正确相关负电位Ne波幅明显增强，进一步证明了国外学者的研究报道。CRN反映了前扣带回皮质有关正确测试的监控能力，与ERN的意义一致。重度抑郁症的CRN波幅增强反映了有关正确测试的错误监测性增强。Olvet等[15]研究结果显示，抑郁症患者抑郁症状的严重程度与CRN波幅强度成正相关，但是未发现抑郁症组与对照组间CRN中Ne波幅差异有统计学意义。而本研究结果发现，抑郁症组与对照的CRN中，Ne波幅的组间差异有统计学意义，并且此类差异在Fz、FC1、FCz、FC2和Cz处均有统计学意义，这点是本研究结果不同于以往研究之处。但是，本研究结果中未见CRN的Ne波幅与抑郁症状相关，有可能与本研究样本的抑郁症状程度尚未达到重度抑郁有关，故只能反映两组间的CRN波幅有差异，不能发现与临床症状之间的相关性，此点有待进一步探索。

表2 两组ERN中Ne/Pe与CRN中Ne波幅值(x±s)

Pe与ERN/Ne相比较，反映了错误加工过程的不同方面。Pe反映了错误的意识，错误的情感性警觉或者是错误之后与矫正行为适应有关的过程[16]。本研究结果显示，与对照组相比，抑郁症组错误相关负电位的Pe波幅降低，与国外学者的研究报道一致[8]。错误相关负电位的Pe波幅降低反映了重度抑郁症患者由于情感阻滞致情感性的错误加工过程受损。两组Pe波幅差异在CPz处最明显，佐证了Pe波幅的有效观察区域是顶叶中线，其中CPz是最佳的观测点。

本研究结果中未发现错误相关负电位的Ne波幅与抑郁症状严重程度的关系，此点与Schrijversa等[7]学者的部分研究结果一致，错误相关负电位的Ne波幅虽然与反映精神运动性阻滞的SRRS量表(Salpetriere retardation rating scale)中的变量有关，但是与反映抑郁严重程度的HAMD、BDI-II量表评分值都不具有相关性。

本研究在原有研究的基础上，将常见的影响研究结果因素进行了进一步的改善，比如样本选择首发未用药的抑郁症患者，避免了反复发作合并药物的影响；选择经典的且国内外学者通用的ERN视觉Eriksen Flanker刺激模式，以保证在比较研究结果方面的一致性。但是，本研究设计仍有不足之处，比如样本量偏小，抑郁症严重程度的划分不够明确，临床量表反应的抑郁症特点单一，研究设计是横断面研究等，希冀在今后的工作中能有进一步的改进，以便得到更有效的结果。

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