干扰素在儿科感染性疾病中的应用进展

李渝华，郭 梅，蒋 怡

(重庆市合川区人民医院儿科，重庆 401520)

干扰素(interferon，IFN)作为病毒干扰现象中的重要细胞因子，于1957年由Isaacs和Lindenmann首次描述。经过多年研究，干扰素在抗病毒感染领域已越来越为人们所认识，但在其他免疫相关的复杂领域如细菌感染、自身免疫、肿瘤等方面的研究尚显不足。现就干扰素的相关基础研究及其在儿科感染性疾病中的临床应用进展作一介绍。

1 分类及产生

干扰素通常指 IFN－α，IFN－β，IFN－γ。其中 IFN－α 及IFN－β表达广泛，最具特征，研究最深入，统称为Ⅰ型干扰素[1]。IFN－γ又称Ⅱ型干扰素，为单基因产物。另外特殊的类Ⅰ型干扰素通常是指Ⅲ型干扰素，包括IFN－λ家族。各型干扰素又可分为若干亚型，如 IFN －α1，IFN －α2，IFN －α3，IFN－γ1、IFN － γ2、IFN－γ3等。

干扰素在体内可由多种细胞的刺激应答产生。在大多数细胞中，Ⅰ型干扰素诱生的常见途径是细胞质受体识别病毒，异种或自体核酸尤其是双链RNA的活化。维A酸诱导的基因Ⅰ样受体通过线粒体集中连接分子IFN－β诱生因子－1，或线粒体抗病毒信号蛋白和TANK结合激酶1、IKKi激酶转导信号激活IFN调控因子3，进而诱导Ⅰ型干扰素基因的转录[2]。Ⅰ型干扰素也可被结核分枝杆菌在巨噬细胞中使核苷酸寡聚域蛋白2活化而诱导产生[3]，能被幽门螺旋杆菌在上皮细胞中通过核苷酸寡聚域蛋白1诱导产生[4]。

ifng基因周围染色质结构与组织选择性IFN－γ的表达有关。IFN－γ通过与双链IFN－γ受体1和受体2形成的异二聚体受体结合，通过蛋白酪氨酸激酶1和2转导信号使信号转导子与转录激活子1同型二聚体磷酸化[5]。在IFN－γ诱导的基因启动子中，信号转导子与转录激活子1同型二聚体再与IFN－γ激活的序列结合。

2 抗炎、抗病毒作用

干扰素常常在细菌感染过程中产生，效应复杂，并且不一定都参与宿主抗细菌感染免疫应答，如同病毒感染中干扰素有时参与抗细菌感染一样。LuisM等于1985年首先观察到了Ⅰ型干扰素能阻止沙眼衣原体在人非造血细胞内的复制。后来的研究表明，Ⅰ型干扰素不是诱导致病菌在胞内被杀灭，而是在原体到网状包涵体的转录点抑制衣原体的生长周期[6]。在人内皮细胞，内源性IFN－β以及IFN调控因子3和7等是控制肺炎衣原体复制的必需因子[7]。干扰素的抗菌效应也可能与其介导NK细胞、树突状细胞的激活以及抗体的产生有关。

干扰素抗病毒机制的研究较为深入。干扰素受体通过信号转导诱导和活化RNA活化蛋白酶、Mx蛋白等内源性抗病毒因子。干扰素也能通过直接或间接作用于NK细胞、T细胞、B细胞、吞噬细胞等，有效地调节固有或适应性免疫应答[8]。当然，病毒也在进化，例如许多病毒能够妨碍Ⅰ型干扰素的诱生，或者通过受体阻断其信号转导[9]。然而，干扰素可以通过调节细胞的活力和机能而影响许多抗性细胞效应的发生，如诱导细胞凋亡、自噬、分化、迁移、抑制细胞增殖和血管发生等[10]。

3 在儿科感染性疾病中的应用

小儿毛细支气管炎:这是一种婴幼儿较常见的下呼吸道感染疾病，可由多种不同的病毒所致，其中呼吸道合胞病毒最常见，少数为人肺炎衣原体，个别情况可能为病毒与细菌混合感染。有研究显示[11]，重症患儿血清IFN－γ的浓度低，病毒复制多，临床症状重，因而采用干扰素治疗是合理的。雾化吸入干扰素可使药物通过气道直接抵达病灶区，大大增强了病灶区的药物浓度，可迅速而明显地改善临床症状，不良反应少，患儿易接受，依从性好。多项研究表明[12－14]，干扰素雾化吸入治疗小儿毛细支气管炎疗效显著，不良反应少，值得临床推广。

儿童乙型病毒性肝炎:是由乙型肝炎病毒引起的以肝脏损害为主的全身性传染病，其中母婴传播或宫内感染占很大比例。我国属该病毒高感染区，虽然对本病的防治作了大量工作，已使儿童中的感染率已大大下降，但要控制本病，尚需艰苦努力。临床荟萃分析[15]表明，不同剂量和疗程的IFN－α在治疗结束及随访6个月或以上时，对乙型肝炎病毒e抗原(HBeAg)阴转、乙型肝炎病毒DNA(HBV－DNA)阴转、乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)阴转、HBeAg血清学转换和丙氨酸氨基转移酶(ALT)复常均有效，与对照组相比差异有统计学意义，但在HBsAg、乙型肝炎病毒表面抗体(抗－HBs)血清学转换方面，与对照组相比差异无统计学意义。俞海英等[16]的研究显示，治疗后2～4岁组HBV－DNA定量下降时间、HBeAg阴转时间最快，HBeAg/HBeAb抗体血清转换率最高，提示2～4岁是使用INF－α的最佳时间段。

婴儿轮状病毒肠炎:轮状病毒感染是引起婴幼儿腹泻的主要病原体之一。研究显示[17]，IFN－γ参与了婴幼儿轮状病毒肠炎的病理过程，表明该病存在免疫失衡，应使用免疫调节剂予以调节。国内有研究[18－19]显示，干扰素治疗婴幼儿轮状病毒肠炎疗效显著，不良反应少。欧文闻等[20]使用干扰素灌肠治疗轮状病毒性肠炎，临床症状好转快，总治疗时间缩短，避免了静脉或肌肉注射导致的患儿疼痛或恐惧，操作简单方便，效果良好，值得推广。

手足口病:引起手足口病的肠病毒有20多种，以柯萨奇病毒A16型(CA16)及肠病毒71(EV71)最常见，特别是EV71易导致严重的中枢神经系统并发症。干扰素能抑制病毒复制及诱导淋巴因子的产生，国内有研究[21－22]显示，干扰素在儿童手足口病的治疗中安全有效。欧其伟[23]报道，干扰素局部涂擦皮疹，可减少传染性，同时部分干扰素还可吸收入血，发挥局部及全身作用，达到促进机体康复的目的。

4 结语

近年，干扰素的产生机制及其在感染、免疫、自身免疫等方面的作用研究取得了很大进展。作为目前抗病毒谱最广的药物之一，干扰素已在临床多个领域包括治疗儿童病毒感染性疾病方面显示了较好疗效，能有效缩短病程，不良反应少，安全性好，值得临床推广。

[1]Decker T，Müller M，Stockinger S.The yin and yang of type Ⅰinterferon activity in bacterial infection[J].Nat Rev Immunol， 2005， 5(9):675－687.

[2]Kawai T，Akira S.The role of pattern － recognition receptors in innate immunity:update on Toll－ like receptors[J].Nat Immunol，2010，11(5):373－384.

[3]Pandey AK，Yang Y，Jiang Z，etal.NOD2，RIP2 and IRF5 p lay a critical role in the typeⅠinterferon response to Mycobacterium tuberculosis[J].PLoSPathog，2009，5(7):e1000500.Epub 2009 Jul3.

[4]Watanalbe T， Asano N， Fichtner－ Feigl S，etal.NOD1 contributes to mouse host defense against Helicobacter pylorivia induction of typeⅠIFN and activation of the ISGF3 signaling pathway[J].JClin Invest，2010，120(5):1 645－1 662.

[5]Young HA，Bream JH.IFN －γ:recent advances in understanding regulation of expression，biological functions，and clinical applications[J].Curr Top Microbiol Immunol，2007，316(2):97 － 117.

[6]Ishihara T， Aga M，Hino K，etal.Inhibition of Chlamydia trachomatis growth by human interferon－alpha:mechanismsand synergistic effectwith interferon－gamma and tumor necrosis factor－alpha[J].Biomed Res，2005，26(4):179 －185.

[7]Buss C，Opitz B，Hocke AC，etal.Essential role ofmitochondrial antiviral signaling，IFN regulatory factor(IRF)3，and IRF7 in Chlamydophila pneumoniae－mediated IFN－beta response and control of bacterial replication in human endothelial cells[J].JImmunol，2010，184(6):3 072 － 3 078.

[8]Prchal M，Pilz A，Simma O，etal.Type Ⅰinterferons asmediators of immune ad juvants for T－ and B cell－dependent acquired immunity[J].Vaccine，2009，27(6):G17 － G20.

[9]Bowie AG，Unterholzner L.Viralevasion and subversion of pattern － recognition receptor signalling[J].Nat Rev Immunol，2008，8(12):911 －922.

[10]Mattei F，SchiavoniG，Tough DF.Regulation of immune cell homeostasis by type Ⅰinterferons[J].Cytokine Growth Factor Rev，2010，21(4):227－236.

[11]王素梅，齐旭升，赵晓云.呼吸道合胞病毒肺炎患儿急性期血清IFN－γ水平与病情相关性研究[J].河北医药，2010，32(23):3 278－3 279.

[12]孙 薇，杨 林，贾艳艳，等.病毒性肺炎患儿雾化吸入重组人干扰素α－1b的耐受性及安全性研究[J].中国药房，2011，22(14):1 277－1 279.

[13]李雅慧，张国成，许东亮.雾化吸入干扰素α－1b对呼吸道合胞病毒治疗的实验研究[J].西北国防医学杂志，2010，31(3):203－205.

[14]徐小红，阮骆阳，谭梦婷.雾化吸入重组人干扰素α－2b治疗毛细支气管炎疗效观察[J].海南医学，2009，20(7):12－14.

[15]林志青，方 峰，郭志峰，等.α干扰素治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎疗效的荟萃分析[J].中华儿科杂志，2007，45(8):592－598.

[16]俞海英，武 军，孙薇薇，等.α干扰素联合胸腺肽治疗不同年龄儿童慢性乙型肝炎的疗效[J].江苏医药，2010，36(12):1 448－1 449.

[17]齐铁雄，谢立新，王永祥，等.轮状病毒肠炎患儿血清和大便IL－2，IL－6，IFN－γ动态变化及与临床指标关系的研究[J].中华实验和临床病毒学杂志，2002，16(3):270 －273.

[18]张 静，张贤勇.干扰素治疗轮状病毒肠炎68例疗效观察[J].陕西医学杂志，2009，38(9):1 226 －1 227.

[19]李 慧.干扰素治疗婴幼儿轮状病毒肠炎疗效观察[J].齐齐哈尔医学院学报，2007，28(23):2 826 －2 827.

[20]欧文闻，陈传贵.重组人干扰素－γ治疗轮状病毒性肠炎疗效观察[J].安徽医学，2007，28(3):213 －214.

[21]张蔓莉，王 箴，江 毅，等.干扰素治疗儿童手足口病临床效果分析[J].中国儿童保健杂志，2008，16(3):303 －307.

[22]公 智，刘 静，温兆春.小儿暴发性手足口病并心肌炎、脑炎97例临床分析[J].山东医药杂志，2005，45(19):332－334.

[23]欧其伟.干扰素+西咪替丁外用治疗小儿手足口病临床疗效观察[J].中外医疗，2011，4(3):115－117.