微生态制剂在消化系统疾病治疗中的应用

孙 刚，邢 军，李海民，魏桂叶，朱 丽，王晓勇

(吉林省四平市第一人民医院，吉林 四平 136001)

近年来，抗生素滥用问题越来越受到社会及医学界的广泛关注，它人为地导致了机体内菌群失调并使耐药菌产生增加，使疾病的治疗变得越来越困难。为了减少抗生素的不合理应用、维护或修复菌群平衡、治愈疾病、保卫健康，微生态制剂在临床尤其是在消化系统疾病治疗领域受到了医学界的广泛关注与重视。

1 定义及分类

微生态制剂又称微生态调节剂，是根据微生态学原理，为调整微生态失调、保持微生态平衡、利用对宿主无害的正常微生物群成员或其促进物质制成的生态制剂[1－2]，可分为益生菌、益生元和合生元3类[3]。益生菌是一种来源于人类，由具生理活性的细菌(活菌或/和死菌)组成的微生态制剂，通常通过口服给药，旨在改善肠道微生态平衡而治愈疾病，常用的菌种包括地衣芽孢杆菌、双歧杆菌、肠球菌、嗜酸乳杆菌等。益生元是一类可以通过改变生长条件及营养环境而促进有益菌生长繁殖的制剂，其本身不被人体消化吸收，目前主要包括寡糖类物质及一些中药制剂。合生元是一类既含有益生菌又含有益生元的混合制剂，其不仅可以提供有益菌，还可刺激并加速益生菌的生长与繁殖，使益生菌的作用能最大限度地发挥并维持得更加持久。合生元服用方便、节约成本，或可成为未来微生态制剂的发展方向，但其安全性还有待进一步探讨。

2 作用机制

微生态制剂在机体内的作用机制相当复杂，主要有以下几种理论与假说:

微生物平衡理论:健康人的肠道内共生着超过1 000种、高达10万亿的肠道菌群[4]，各种微生物相互制约、维持平衡，而其中有益菌占绝对优势，一旦这种平衡或者有益菌占优势的现状被打破，就会导致疾病。微生态制剂正是通过补充有益菌或促进有益菌生长，使被破坏的微生物平衡得以恢复，使人体恢复健康。

生物屏障理论:益生菌与肠黏膜上皮细胞密切结合，利用其定植性、排他性和繁殖性功能，与其他厌氧菌一起形成一道生物学屏障，影响过路菌或致病菌的定植。代谢产物则形成了一个化学屏障，能阻止致病菌、条件致病菌的定植和入侵[5]。

免疫作用:微生态制剂可作为非特异免疫调节因子，通过细菌本身或细胞壁成分刺激宿主免疫细胞，激发机体体液免疫和细胞免疫，增强机体免疫力和抗病力[6]。

营养学说:肠道微生物在完成自身代谢的同时，会合成人体所需的B族维生素及某些酶类及蛋白质，并且可以促进钙、磷、铁等微量元素及维生素D的吸收，对机体健康起着不可或缺的作用。

3 临床应用

3.1 肝病

肝性脑病:肝脏病变会破坏肠－肝轴平衡[7]，造成肝病患者严重的菌群失调，加上肝功能降低，有害菌产生的氨、内毒素、炎性介质等有害物质得不到及时分解，通过门静脉到达肝脏，更进一步损害了肝功能，这是造成肝硬化和肝性脑病的重要原因。因此，如何减少肠道产氨并及时清除血氨，对肝病患者来说非常重要。大量的研究证实，益生菌制剂能有效恢复肝病患者的肠道菌群平衡，降低血氨浓度，减轻内毒素及炎性因子的吸收，改善肝功能指标;乳果糖作为一种益生元制剂，能够促进双歧杆菌、乳酸杆菌等益生菌的生长，抑制有害菌产氨，同时乳果糖又是一种不被吸收的双糖，具有渗透性腹泻作用，可以加速肠道内积血及废物的排除，在结肠内可以被分解为乳酸和醋酸，可以酸化肠道，减少游离型氨的产生，同样减少了氨的吸收。由此可见，微生态制剂具有高效、低毒、后续效应强和患者依从性好等优点[8]，对肝性脑病的防治有着广阔的应用前景。

肝病合并自发性细菌性腹膜炎(SBP):重症肝炎及肝硬化患者因肝功能严重受损、肠道黏膜屏障破坏及免疫功能的缺陷使得有害细菌大量繁殖，菌群易位，使肠源性内毒素水平升高，加之门脉压力增高，致病菌及内毒素容易进入腹腔，从而导致SBP。微生态制剂可拮抗有害菌，维护肠黏膜屏障的完整性，切断氨、胆红素肠－肝循环，减少毒素的吸收[9]，与喹诺酮类抗生素联合应用可有效预防SBP的发生，对于提高其存活率可能具有重要的临床意义[10]。

3.2 肠易综合征(IBS)

IBS是以腹痛或者腹部不适伴排便习惯或大便性状改变为特征，症状持续或间歇发作，经相关检查无器质性病变证据的综合征[11]。IBS的发病机制复杂，可能涉及多种因素。近年来，有研究表明肠道菌群失调在IBS发病中起着重要作用，其可能的机制包括破坏肠黏膜屏障、诱发免疫异常、小肠细菌过度生长等，微生态制剂可调节肠道菌群平衡，维护肠黏膜屏障，具有抗炎、增强免疫作用，可以降低内脏敏感性，改善肠道动力。通过对被选择的7项高质量随机对照试验(RCT)研究进行荟萃分析，提示微生态制剂对IBS患者的症状改善明显优于安慰剂，证明了微生态制剂在IBS患者治疗中的有效性[12]。证实其有效性的同时，也有些研究结果与上述结论并不一致，这也许与选用的微生态制剂种类、剂量、疗程及病情、病程不同有关，标准化治疗方案有待进一步探讨。

3.3 炎症性肠病(IBD)

肠道菌群失调与IBD发病高度相关，但目前还不清楚微生态失调是IBD的继发事件，还是IBD的发病原因[13]。法国科学家Philippe等研究证实，克罗恩病患者肠道内显著缺乏产酪酸的普拉梭杆菌，补充普拉梭杆菌或其培养液能有效治疗克罗恩病;他们还发现，手术后的克罗恩病患者如果肠内缺少普拉梭杆菌就更易复发克罗恩病，进一步研究发现普拉梭杆菌能分泌减少炎症的生化物质——酪酸[14]，为克罗恩病的发病和治疗找到了理论根据。大量研究结果证实，如果肠道内缺少产酪酸菌，将引起肠黏膜免疫功能的紊乱，引发炎症。这些新的发现对于进一步正确认识肠道菌群的作用，为探明IBS及IBD等消化疾病的发病机制有着重要意义。临床上使用益生菌制剂可有效调节IBD患者肠道菌群中有益菌与有害菌之间的平衡，安全、无不良应[15]。联合应用酪酸梭菌活菌胶囊、美沙拉秦缓释颗粒能更有效地改善轻、中度溃疡性结肠炎(UC)患者的临床症状，结肠镜下炎症缓解率均可明显提升[16]。

3.4 急、慢性腹泻

腹泻是消化科的常见病、多发病，在基层医院中大多存在着诊疗不规范的问题，多以抗生素作为首选治疗方案，但患者自己乱用药的现象也很普遍，有时不仅不能治愈疾病，还可导致耐药菌的产生，破坏微生态平衡，使腹泻症状加重并迁延不愈。针对感染性腹泻，越来越多的专家认为，科学、合理的用药方案是在使用抗生素治疗的同时序贯联合应用益生菌制剂，起到“边抗边调”的作用，才能既快速治好腹泻，又避免引起肠功能紊乱的不良后果。微生态制剂治疗急、慢性腹泻具有安全、有效、不易复发等优点[17－18]，且有效减少了抗生素的应用，最大限度地减少了耐药菌的产生。

4 安全性

一般认为，微生态制剂使用安全，没有毒副作用，但近年来确实出现了一些益生菌相关疾病的报道。目前认为，某些球菌如肠球菌在免疫功能异常时具有潜在的致病作用，临床应用需要谨慎[19－20]。联合国粮农组织(FAO)和世界卫生组织(WHO)2001年共识指出，人体使用的益生菌菌株必须符合严格的标准，建议不要使用肠球菌作为益生菌制剂菌种。

5 发展前景

我国微生态学的奠基人魏曦院士曾预言，继抗生素之后，人类将进入伟大的微生态时代。目前，肠道菌群等微生态学的研究正在影响和改变着传统医学模式和人类健康，而这些可能仅仅是一个开始。随着科学技术的发展以及各学科间的相互渗透，必将会有更多、更好的微生态制剂应用于临床，它将有着广阔的发展前景。

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