国家药品评价抽验对中药标准提高的促进作用

聂黎行 ，张 毅 ，戴 忠 ，鲁 静，马双成 ，成双红

(1.中国食品药品检定研究院，北京 100050;2.重庆市食品药品检验所，重庆 401121)

药品抽验是药品质量监督的重要手段，自2008年起，其工作模式由单纯的标准检验向评价抽验转变，要求在按照法定标准检验的同时开展探索性研究，对药品的质量进行全面分析。除对药品的安全性、真实性、有效性和稳定性等进行考察外，国家评价抽验(以下简称国抽)始终坚持“法定标准检验与探索性研究方法检验并重”的方针[1]，要求承检单位对执行标准加以分析，评价检验项目设置、限度值规定以及检验方法的合理性和科学性，找出同一品种不同标准的差别及其对检验结果和药品质量的影响，分析检验标准对非法投料、非法添加等违法违规行为的可控性。国抽的大部分品种为基本药物，样品批次多、代表性好;检测项目涉及广，提供了多指标鉴别与含量检测，以及残留检测的大量方法与数据，可为国家药品标准的建立、修订提供更加科学的依据。笔者通过对2012年国抽中药品种涉及标准的分析，结合具体品种实例，探讨了国家药品评价抽验工作对中药标准提高的促进作用。

1 国抽中成药品种检验标准、项目分析及标准评价

1.1 检验标准

2012年国抽涉及的中成药48个品种(系列)中，检验依据的标准共208个，其中药典标准(包括2005年版及2010年版)58个，占27.88%;卫生部颁标准28个，占13.46%;国家食品药品监督管理局颁标准122个，占58.65%。由于抽取样品的生产日期处于新版药典或提高标准实施时间前后，故同一品种不同生产日期的样品按修订前后标准检验的情况较多。

1.2 项目分析

标准项目设置方面，有4个标准无鉴别或含量测定项，占1.92%;35个标准无薄层鉴别项，以显微或理化方法进行定性鉴别，占16.83%;38个标准无含量测定项，占18.27%;11个品种33个标准在制剂通则外含其他安全性检查项目，占15.87%;2个品种2个标准含浸出物测定项，占0.96%;6个品种11个标准设立了特征或指纹图谱项，占5.29%。提高标准在项目设置的全面性、限度规定的合理性和检验方法的科学性方面，普遍高于提高前标准，可以更好地控制药品质量。

1.3 标准评价

208个标准中，27个标准经抽验承担单位评价为“可行”，占12.98%;86个标准“基本可行”，占 41.35%;95个标准“不可行”，占45.67%。大部分不可行的标准为提高前标准，涉及的抽样在修订标准实施前生产，相应品种提高标准基本可以控制药品质量。

值得一提的是，各品种(系列)在标准方面普遍存在的问题是同一品种不同剂型、不同规格多种标准，检测项目、方法和限度各有差别，难以保证产品的质量及疗效的一致性。以银黄系列为例，涉及颗粒、胶囊、片剂、含片4种剂型40个标准，27个银黄胶囊生产企业的135批抽样执行26个标准，除2个企业执行部颁第十九册标准外，其他25个企业分别执行局颁的25个注册标准。这些标准的含量测定项目差异最大，其中13个标准测定黄芩苷含量，3个标准测定绿原酸含量，9个标准测定黄芩苷和绿原酸两个指标的含量。各标准规定的含量限度差距较大，绿原酸含量限度为每粒 0.70 ～5.0 mg、黄芩苷含量限度为每粒 9.0 ～33 mg。标准间的差异导致产品质量的差距，建议标准提高与修订工作应重点统一含量测定指标和限量标准。

2 国抽对中成药标准提高的促进作用

2012年，国抽有14个品种(系列)提出了20个修订标准(草案)，对不同剂型和规格的质控项目和限度提出了统一要求，在安全性、有效性、均一性方面能更好地控制药品的质量。如湖北院对元胡止痛系列(片、胶囊、软胶囊、滴丸、颗粒)的8个执行标准进行了比较分析，按照项目设置最全的标准要求，结合探索性研究结果，制订了5种剂型的通用检测方法，以“mg/日服用量”统一各剂型的含量限度。补中益气制剂由炙黄芪、党参等10味药材组成，2012年抽验涉及的4个剂型的4个执行标准在鉴别和含量测定项上存在较大差别，浓缩丸标准无含量测定项，仅有1项显微鉴别，蜜丸、颗粒剂规定3个鉴别项，水丸规定5个鉴别项。甘肃所在检验中进一步发现，部分薄层鉴别项的提取方法不尽合理，导致斑点难以检出。承检单位经过探索性研究改进和建立了8味药材的薄层鉴别法，根据不同剂型的生产工艺对现行标准进行了提高和整合，分别提出了补中益气丸(蜜丸/水丸/浓缩丸)/颗粒的修订标准，以提高对生产过程中投入原料的质量控制。

针对掺假掺伪、违法添加等问题，承检单位进行了检测方法的研究，提出了10余个补充检验方法和检验项目，已经或正在申报中。针对乳香、没药药材松香掺伪的情况，中检院、青岛所、重庆所和总后所分别提出了含上述药材的成药——西黄丸、跌打片、舒筋活血丸、麝香接骨胶囊的补充检验方法。而针对大黄药材中掺杂伪品大黄(华北大黄、河套大黄)的情况，中检院、辽宁所、海南所和重庆所分别提出了含大黄制剂——牛黄消炎片、明目上清片、十滴水、舒筋活血丸的补充检验方法。

中药材是中成药的源头，药材的质量直接决定了制剂的质量。评价抽验在对各品种质量进行检验的同时也十分重视相应原料药材的质量评价。2012年的国抽结果显示，少数中成药处方药材中仍存在执行地方药材标准的品种，如竹叶柴胡(耳聋左慈丸)、溪黄草(消炎利胆片)等，不同地方标准规定的基源或药用部位存在差异。针对此现象，承检单位提出将不同地方标准统一并提升为国家标准的建议，以规范原料的使用，解决用药混乱问题。江西所在保和丸系列制剂的评价抽验中，从性状、显微鉴别、薄层鉴别、黄曲霉毒素检查、微生物优势菌鉴定、生物活性考察等6个方面开展了原料六神曲的探索性研究，并提出修订标准呈报药典会审定。

3 提高标准对国抽的保障作用

国抽是一项延续性的工作，即对相同的品种可在不同年度通过连续跟踪的方式动态评价其质量变化的趋势。截至2012年，评价抽验工作已开展了5年，提出了多项标准修订意见;与此同时，提高后的标准项目设置更加完善，检验方法更加科学，限度设置更加合理，可保障国抽取得最好效果。部分品种按修订标准检验，合格率降低，提示产品质量隐患通过标准的提高得以显现。承检单位在对提高标准实施日期前生产的抽样进行评价时，除按执行标准(老标准)进行法定检验出具报告，还可依据提高标准(新标准)对样品的质量加以探索性研究。以耳聋左慈丸为例，2005年版《中国药典(一部)》采用薄层扫描法测定熊果酸含量控制山茱萸投料，内蒙所在对同一厂家的样品检验中发现，不同批次含量差异较大;继而采用2010年版《中国药典(一部)》标准进行评价，以马钱苷为指标，高效液相法测定山茱萸含量，结果测定值离散程度大大降低，修订后的标准专属性和重复性均大大提高，可更真实地反映药品的质量状况。

药品评价抽验和标准提高工作相辅相成，在中药的质量监督中发挥了重要作用，评价抽验制度的执行和修订标准的实施，一定程度上提高了药品企业的质量管理意识，违规违法生产现象明显改善。以消炎利胆片为例，吉林省所于2010年、2011年和2012年连续3年承担了该品种的国抽工作，原标准以生物碱化学反应鉴别苦木，2010年承检单位通过探索性研究中发现部分企业为降低成本，非法添加盐酸小檗碱冒充苦木投料。2010年版《中国药典(一部)》消炎利胆片标准增加了苦木的薄层鉴别项，2011年质量评价结果显示，盐酸小檗碱检出率减低，而2012年抽取的213批次消炎利胆片均未检出小檗碱类成分，表明该非法添加现象已经得到控制。2011年中检院在对活血止痛制剂进行评价抽验时发现，方中使用的乳香存在松香掺伪的现象，继而采用薄层色谱法、高效液相色谱法和高效液相色谱－质谱法建立并报批了活血止痛散/胶囊/片补充检验方法。2012年，西安所承担了活血止痛散/片的国抽工作，结果显示，样品中松香的检出率较2011年下降了61%。

[1]张欣涛，李静莉，陈 蕾，等.国家药品评价抽验药品质量分析项目管理探索[J].中国药业，2012，21(12):4.