辩证认识中药的有效性与安全性

侯 宁(山东省立医院药剂科，济南 250021)

中药有着悠久的历史，其确切的疗效也早已被证明，长期以来，中药为保障国民健康做出了重要贡献。中药包括中成药、中药材、中药饮片等，另外临床应用的还有中药注射剂。中药药性平和，又源自天然，因此具有疗效独特、服用方便、不良反应小等特点，尤其在临床应用中与西药联用时疗效往往更为显著，使其需求量日益增长。据数据统计，我国有80%以上的城市居民自行购买过中成药。巨大的市场需求为国内中药行业的进一步发展提供了发展空间。相关“十二五”规划显示，大部分省市预计其中药产业增长率在20% ～25%之间，预测到2015年中药总产值将超过5590亿元。随着中药应用越来越普遍，其应用过程中的毒副作用、药品不良反应(ADR)或药品不良事件(ADE)陆续发生，如近年关木通、龙胆泻肝丸致急性肾衰竭，双黄连注射液、鱼腥草注射液致过敏性休克等严重不良事件，至此，中药尤其是中药注射剂的安全性受到质疑，引起社会高度关注，国家有关部门和知名专家呼吁对中药开展深入研究与再评价，切实保障患者用药安全、有效。为降低中药ADR/AE发生率、减少或避免药源性疾病的发生，在此就辩证认识中药的有效性与安全性问题进行分析与探讨。

1 中药的有效性

根据药效可将中药饮片分为:补益类中药，如人参、山药、大枣、当归等;泻火类中药，如大黄、黄连、黄芩、石膏等;抗凝血作用的活血化瘀药，如红花、丹参、乳香、莪术、益母草等;具有化痰、止咳平喘作用的中药，如桔梗、贝母、批把叶等;具有安神作用的中药，如酸枣仁、琥珀粉等。很多中草药的疗效不但经受住了长期医疗实践的检验，而且也已被现代科学研究所证实。有些中草药的有效成分与分子结构等也已经全部或部分地研究清楚，如麻黄平喘的有效成分麻黄碱、常山治疟的有效成分常山碱、延胡索止痛的主要成分四氢掌叶防己碱(延胡索乙素)、黄连和黄柏止痢的主要成分小蘖碱(黄连素)、黄芩抗菌的主要成分黄芩素、大黄泻下的有效成分番泻苷等等。但在药物的栽培、采收、加工、炮制、贮藏保管等方面需严格管理、规范操作，才能保证药物具备应有的药效。

2 中药在应用中的安全隐患与对策

中药临床应用中的安全隐患包括:不合理应用因素、药物本身因素及炮制、临床试验、说明书等内容存在不规范或缺失等情况。临床不合理用药现象包括:未实施辨证论治、用量及用法错误、中西药联用不当、配伍不当、误用及混用、超说明书用药等，以上诸因素都可能引发AE，甚至导致药源性疾病的发生。

2.1 药物本身因素

中药多为复方制剂，成分多而复杂，缺乏严格的质量控制标准，量效关系不明确，有些品种原料标准缺失，存在质量控制缺陷，有的药物制备时的附加剂以及不同工艺下产生的杂质，都会成为ADR发生的隐患(参见本文“3.1项”)。

2.2 不合理应用因素

2.2.1 辨证论治:辨证论治是中医学的精髓，治病投药必须因人、因时、因地、因病而异，辨证处方、选药配伍、随证加减，否则简单经验用药、随意用药势必导致错误用药，甚至引发药源性疾病。未实施辨证论治或药不对证是引发中药用药错误的重要原因之一，使患者贻误治疗，甚至造成伤害;实施辨证论治主张根据患者病情发展情况严格对证用药，发挥药物效能，达到治病救人的目的。临床医生应熟悉中成药的药性，明确其功效，如用中成药治疗感冒，要分清风寒与风热还是暑湿感冒，从而正确选择不同的治疗原则，分别采用辛温解表、辛凉解表或清暑祛湿解表等治疗方法给予适当的治疗;治疗咳痰证，要辨别寒咳还是热咳等。治疗疾病时可分别采取“同病异治”或“异病同治”的原则，用药时需准确掌握药物的适应证、禁忌证和慎用对象等注意事项，同时结合患者的具体情况和个体差异进行科学调整，避免盲目经验用药。

2.2.2 用药剂量:(1)用药剂量大、疗程长。传统观点认为，中药应用比西药更安全，甚至有人错误认为“中药无毒”，受这一理念影响，中药临床应用趋向剂量大、疗程长等，这是导致其安全风险隐患的重要因素。在对中药注射剂致死病例调查中发现部分患者死于用药剂量大或由药液浓度高引发［1］。有些药材用量即有严格规定，益补药红参每日限定3～9 g，有记载曾因服用剂量高达40 g红参而导致患者死亡的案例［2］;如白果，生食有毒，药用时需经炮制成炒白果仁，具敛肺平喘、止带缩尿的功效，限定每日5～10 g;马钱子具有通络止痛、散结消肿的功效，亦需炮制后入药，生食毒性很大，每日用量在0.3～0.6 g，不可多用、长期用，有报道因超规定剂量的2倍用药至严重AE发生。有些中药大剂量应用能引发肾损害，如雷公藤制剂有效成分即是毒性成分且治疗窗较窄，连续服用可出现肝、肾、血液系统和生殖系统等损害。经专家研究发现，有50多种中药对肾脏会造成损害，有的含有马兜铃酸，有的含有其他有毒物质，如果“长期”或“大量”服用，可引起急、慢性肾损害和肾衰竭。如“龙胆泻肝丸”事件，该配方中关木通含有肾毒性的马兜铃酸，但因未被清醒地认识和以科学的态度重视，造成我国多人发生急慢性肾衰竭的严重事件，虽然最终因国家有关部门将“关木通”从《中华人民共和国药典》中剔除换为“木通”，但这一事件暴露出的中药应用的严重问题仍值得深刻思考。(2)有毒中药超剂量使用的主要原因是其质量的不可控，如朱砂、雄黄是著名的传统药物，被列入《中华人民共和国药典》，但在国际上是严格限用的。长期大量使用朱砂、雄黄，可导致汞、砷等重金属在人体内的蓄积，造成严重的肝、肾损害，并可能损害人的血液系统与神经系统。目前我国与国际标准比较，差距依然很大，含相关成分的中成药中，朱砂、雄黄剂量超标问题仍较严重，潜在隐患令人担忧。(3)含西药成分的中成药，如消渴丸(含格列本脲)、珍菊降压片(含可乐定、氢氯噻嗪及曲克芦丁)、维C银翘片(含对乙酰氨基酚、氯苯那敏)等，临床使用中易忽略化药成分的不良反应而超剂量用药，或联合用药，即与本品含有相同活性成分的药物合用造成单一成分过量(如格列本脲、对乙酰氨基酚)，或与作用类似的化学药合用引起毒性协同作用，增加用药风险，引发AE发生［3-4］。因此需正确认识中药的ADR/AE及发生原因，加强用药管理，特别是选择合理的给药剂量，尽可能搞清量效关系，必要时应分别计算各药品中相同组分的用量，采取个体化用药原则，以避免药物过量。

2.2.3 中西药联合应用:(1)中西药联用拓宽了临床用药的空间，是中西医结合的有效途径之一。在配伍合理的情况下，取长补短，可达到减少剂量、减轻毒性的作用，如中药黄连、黄芩、黄柏等具有较强的抗菌作用，与抗菌药物联用可增强疗效;银花和青霉素联用能减少金黄色葡萄球菌对青霉素的耐药性，增强青霉素的作用;化疗药与中药联用治疗肿瘤，不仅可提高疗效，还能提高患者机体的抗病能力，改善症状，充分体现中西药联用的优越性，如六味地黄丸、参芪扶正等作为肿瘤治疗的辅助用药发挥了调整内脏功能、提高机体细胞免疫的作用。抗癌解毒类中药如白花蛇舌草、灵芝、人参有利于患者正气恢复、增强肝脏解毒功能，对化疗有减毒作用;复方阿胶浆等中药能对抗放疗引起的白细胞计数减少的副作用。(2)由于目前很多中药的活性物质和作用机制并不明确，因而盲目不当地进行中西药联用，可使药效降低甚至增加毒副作用，引起药源性疾病。如银杏叶制剂与阿司匹林配伍用于治疗脑血管疾病时，由于阿司匹林有抗血小板聚集作用，而银杏叶的银杏内酯是血小板活化因子(PAF)的抑制物，与阿司匹林合用可增加血小板功能的抑制，造成出血现象;又如具有明显酸或碱偏性的中药和西药配伍应用，若与碱性西药(如氨茶碱、复方氢氧化铝、碳酸氢钠等)同用，会由于酸碱中和作用而降低药物的疗效;若有机酸类中药与中成药与磺胺类西药联用，会在肾小管内析出晶体，造成血尿、结晶尿，甚至肾衰竭。药理作用相同的中西药联用极易导致毒副作用的协同而加重不良反应，如含强心苷的中药(罗布麻、夹竹桃等)与强心苷类西药、含麻黄的中成药与氨茶碱等西药的联用;具有相同毒副作用中西药的联用极易导致毒副作用的协同增加，如含氰苷的中药(桃仁、苦杏仁、枇杷仁等)与有中枢抑制作用的西药(硫喷妥钠、可待因、巴比妥盐类、地西泮等)的联用。因此，研究探讨中西药联用的相互作用和影响，充分发挥中西药合理配伍的优势，避免不合理的中西药联用及配伍禁忌的发生，对减少不良反应的发生具有重要的临床意义。

2.2.4 静脉给药配伍:中药注射剂易与其他静脉用药物发生配伍禁忌，常出现浑浊、沉淀、变色或产生气泡等现象，主要原因为混合后溶液pH值变化，尚可能诱发过敏反应或增加其发生概率［5］，如板蓝根、鱼腥草、当归、穿心莲等注射液与青霉素G合用会增过敏反应的危险;复方丹参注射液加入低分子右旋糖酐注射液中静脉滴注，常引起过敏反应甚至休克，原因可能是低分子右旋糖酐本身是一种强抗原，易与一些药物形成络合物或复合物，因此中药注射剂应避免与其他药物配伍应用，尤其注意不与右旋糖酐或抗菌药物等联合配伍;同时严格按说明书选择溶剂和配药浓度，并注意给药速度，如滴速过快、剂量过大、浓度过高或载体不当，均可引起一系列甚至严重的ADE。

2.2.5 混用与误用:中药品种繁多，产地、采集时间、生长环境及年限不同，使其中活性物质含量有差异，还存在同名异物与同物异名现象，使品种易混淆，导致混用、误用情况，从而引发AE，如木通与关木通混用、南五加皮与北五加皮(香加皮)不分混用。另外同一中成药也因生产厂家不同而在质量、疗效方面参差不齐。药品质量是保证中药安全应用的基本保障，因此应对中药的品质、来源、储存及物流等通过安全质量标准进行规范管理，杜绝混乱现象。

2.3 炮制

中药的炮制方法是保证中药质量的关键，许多中药都需要经过系统的加工炮制才能降低药物本身的毒性或者增加疗效，因此中药炮制方法的正确与否关系到药物质量的好坏，加强炮制中药的规范性能够提高药物质量，但如果炮制方法不得当则会使其疗效减弱或丧失，甚至加重药物的毒性，如马兜铃可用来治咳，但一般要蜜制，蜜制之后其酸毒可减90%，但实际操作中往往不能按规范进行而影响其炮制质量。又如某味药它的根不含马兜铃酸，而苗却含有马兜铃酸，但由于草药的供应量较少，有的企业缺乏严谨、科学的态度，往往连根带苗全用上了，从而造成毒性隐患。因此在科学地选择煎煮方法的前提下，应加强对炮制过程的监督，规范炮制方法，尽可能使药物保留应有的药效，并使毒性降到最低。

2.4 临床试验

目前临床应用的中成药很少见标明“临床试验”的研究结果，中药安全性在临床试验报告中重视不够，亟需进行规范的试验研究、分析和报告［6］。中药上市前的临床试验由于受到诸多因素的限制，如研究目的比较单纯、试验对象年龄范围较窄、临床试验病例数有限、用药条件控制较严格、用药时间较短等，很难得出药品全面的安全、有效性结论。因此，在中药上市后的实际应用过程中，罕见的、迟发的或严重的ADR时有发生。药品上市后在广大人群中应用的有效率、剂量和疗程、新的适应证以及影响药品疗效的因素(治疗方案、患者年龄、生理状况、合并用药等)都是上市前研究需要解决的关键性问题，这些问题的有效解决，需要通过对中药上市后真实临床环境下的用药情况进行研究，而真实临床环境下的用药情况是非常复杂的，随机对照试验(RCT)往往不适用于对现实临床用药情况的研究。在保证人民群众用药安全、有效的前提下，基于真实世界的中药上市后临床再评价研究对于科学评价中药的作用、延长中药品种的市场生命具有重要现实意义，同时亦有利于药品生产企业的健康发展。

2.5 中药说明书

目前我国中成药说明书内容不够完善、具体，未及时更新，有关药品对人体的各种影响的研究重视不够［7］。调查发现中药说明书内容存在很多不足点，内容普遍简单，用药安全性项目缺失，很多项目无研究结果，如特殊人群用药、忽视药物相互作用、注意事项过于简单、禁忌事项与药理毒理标注率低、安全警示信息缺失等，从而往往会误导医师，特别是针对病因和用药复杂的患者，影响医师合理选用药物，使医师简单地经验用药，为ADE的发生埋下隐患。调查发现中药注射剂说明书中有关不良反应、禁忌证、注意事项等项目与国家有关规定存在差距，根据现状，中药说明书亟待规范，通过加强和提高对说明书中有关内容的统一要求，使其规范化，让使用者了解可能潜在的问题及危险，做好预防，从而使中成药的安全应用有据可依。

由此可见，亟需加大对中药的辨证论治、对证用药、剂量及疗程、配伍及用法等环节，尤其是炮制过程的监管力度，遵循规范合理原则，严格执行相关质控流程;同时应加强对临床试验研究及中药说明书的规范管理，完善内容，并加强中药上市后的临床再评价工作，杜绝中药滥用行为，切实保障患者用药安全。

3 中药注射剂临床应用的反思

中药注射剂是现代科学技术与传统中医药理论结合并创新的成果，其有效性已在临床应用中得到证实，已成为临床疾病治疗的独特手段，与口服药相比具有生物利用度高、作用迅速等特点，它弥补了传统中药见效慢等问题，无论对心脑血管疾病、呼吸系统疾病及肿瘤的辅助治疗，还是对急危重症患者的抢救，中药注射剂都发挥了作用。但随着中药注射剂品种的增多及使用的广泛，其ADR/ADE也逐渐增多、频繁出现，如过敏反应、胃肠道反应、神经系统反应、心血管系统反应以及肝肾损害等药源性疾病，有的甚至发生了严重的ADR/ADE，或因抢救不当，导致患者死亡，对社会造成了极大影响。为避免严重不良反应的重复发生和蔓延，国家食品药品监督管理总局及时陆续叫停或召回含鱼腥草或新鱼腥草素钠的7种中药注射剂及刺五加注射液、双黄连注射液、茵栀黄注射液等;因严重ADR/ADE而在某些地域停用的部分批号产品或厂家召回的有香丹注射液、清开灵注射液、莪术油注射液、肾康注射液等，至此，中药注射剂的安全性受到质疑，其产业发展面临严峻挑战。2008年我国启动了中药注射剂安全性再评价工作，2009年1月国家出台了有关方案［8］，本着客观公正、确保安全的原则，完善中药注射剂的质量控制体系管理，严格规范研发、生产、经营、临床使用多环节的秩序，以消除中药注射剂的安全隐患。为了客观评价中药注射剂，需对其ADR多发甚至出现严重ADE的原因进行剖析，结合上文对常见中药安全隐患的分析，对中药注射剂还须考虑以下因素:

3.1 药物质量因素

中药材来源广泛，药材中的成分受多种因素影响，差异较大;很多药理成分之间的相互作用不明确，使控制中药材及其制剂的质量标准不完善;另外中药注射剂的生产缺乏严格的质量控制标准，导致不同来源、不同生产厂家、不同生产工艺、不同批次产品中成分含量差异较大;同时质量标准只对个别指标成分或有效成分定性定量，而对复杂成分难以定量，很难搞清量效关系，因此不足以保证产品安全。有的注射剂内含药味多达12种，即使单一味中药已含数十种成分，成分越多研究难度越大，也更易出现ADR。

3.2 生产工艺因素

中药注射剂成分复杂，含有生物碱、内酯、多肽、鞣质、蛋白质、挥发油等多种成分及为提高有效成分的溶解度和稳定性而添加的各种增溶剂、稳定剂等，相同的品种由于不同厂家生产工艺不同，导致制剂中以上各成分含量不同，这是导致变态反应的主要原因。

3.3 使用过程因素

中药注射剂成分复杂，一些色素、鞣质、淀粉、蛋白质等以胶态形式存在于药液中，与输液或其他注射剂配伍后可能发生化学反应，所产生的不溶性微粒导致微血管炎反应、抗炎反应等一系列ADR甚至出现过敏、发热等较严重的ADR;另外经调查，中药注射剂存在较普遍的临床不合理应用情况，特别是未严格按照药品说明书使用甚至滥用现象(超剂量、药证不符)。

基于以上情况，值得我们思考的是:应认真研究中药注射剂研发的必要性。建议开发及使用中药注射剂产品前，研制者及审批者都必须充分考虑是否有必要开发及审批这种产品;而对使用者须充分考虑是否必须使用［9］。目前经过国家对中药注射剂的政策严管和积极引导，已初步扭转了中药注射剂品种多、安全性无从评价的状况。

综上分析，中药临床应用的安全性和有效性是关系到公众健康且亟待深入研究的重要课题，行业内监管部门必须坚持不懈地加强对中药制备与应用的监管，加大合理用药的宣传与监督，以科学的态度进行严谨而深入的用药研究与安全性再评价工作，发扬并保持传统中医中药特色，在保证用药安全的基础上发挥其应有的治疗作用，使中医药事业能保持旺盛的生命力，使中药企业步入良性循环和可持续发展状态，在医疗实践中践行科学发展观，造福于人类健康事业。

［1］王德才，张玲，李爱珍.中药注射剂致死亡39例文献分析［J］.药物流行病学杂志，2004，13(2):77-80.

［2］张廷模.临床中药学［M］.北京:中国中医药出版社，2004:64-71.

［3］国家食品药品监督管理总局.药品不良反应信息通报(第53期)关注中西药复方制剂珍菊降压片的用药风险［EB/OL］.［2013-03-04］.http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0078/78756.html.

［4］国家食品药品监督管理总局.药品不良反应信息通报(第32期)关注中西药复方制剂维C银翘片的安全性问题［EB/OL］.［2010-09-19］.http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0078/53951.html.

［5］张力群，梅全喜，张湘甫，等.中西医临床用药正误大全(中西药合类)［M］.太原:山西科学技术出版社，1998:553-563.

［6］李迅，李昕雪，刘智君，等.国内期刊中药临床试验安全性报告分析［J］.中国药物警戒，2010，7(1):20-24.

［7］李艳花，李英子.中药药品说明书存在的问题［J］.中国医药指南，2012，10(35):297-298.

［8］国家食品药品监督管理总局.关于开展中药注射剂安全性再评价工作的通知［S］.国食药监办［2009］28号.

［9］卞兆祥，商洪才，吴泰相，等.中药注射剂不良反应/不良事件的反思［J］.中国循证医学杂志，2010，10(2):116-121.