抗肿瘤药的眼毒性

杜志强，史 妍(包头医学院第三附属医院，内蒙古包头 014030)

近几年，随着抗肿瘤治疗的不断进步，越来越多的新型抗肿瘤药及联合化疗方案的出现，使肿瘤患者的生存期、存活率不断提高，但化疗药导致的潜在不良反应也随之增加。无论是临床医师、药师或患者自身，都更加关注恶心、呕吐、脱发、骨髓抑制、腹泻、手足综合征等不良反应，而忽略细胞毒药物导致的视物模糊、畏光、干眼症、角膜炎、结膜炎、瘢痕性眼睑外翻、睑缘粘连甚至角膜软化及穿孔、失明、继发性青光眼、泪小管狭窄等眼部并发症，这些眼部不良反应早期发现并及时治疗是可逆的，但如果忽视这些症状，则可能发展成不可逆损害，严重影响患者的生活质量，并给患者带来一定的痛苦，需引起临床的足够重视。本文通过查阅 Pubmed、Science Direct、Free Medical Journal等数据库文献资料，阐述常用的可能导致眼损伤的抗肿瘤药，为临床提供参考.

1 影响微管蛋白的药物

1.1 多西他赛

Skolnik等［1］报道了1例多西他赛给药后出现腐蚀性结膜炎和继发性泪小点狭窄的患者，停止多西他赛化疗后，腐蚀性结膜炎有所好转，但泪小点狭窄没有改善。多西他赛可影响泪小管和鼻泪管，Esmael等［2，3］报道了3例因泪小管狭窄及鼻泪管阻塞造成泪漏而接受手术治疗的患者，另外2例患者由于每周使用多西他赛治疗，导致泪小管完全闭合。

1.2 长春新碱、长春花碱、长春地辛、长春瑞滨

长春新碱、长春花碱、长春地辛、长春瑞滨都属于细胞周期药物，主要通过抑制微管蛋白的聚合起抗肿瘤作用，这些药物可以单独给药也可以与其他抗肿瘤药联合使用。它们的眼部主要毒性包括视神经病变、视神经萎缩、皮质盲、夜盲症与颅神经麻痹导致的眼睑下垂、眼外肌麻痹、眼内肌麻痹及角膜功能减退、兔眼等。这种不良反应为剂量相关性，平均累积剂量达到17.7 mg时才会有相关毒性。

1.3 紫杉醇

紫杉醇通过促进微管蛋白聚合抑制解聚、保持微管蛋白稳定、抑制细胞有丝分裂起到抗肿瘤作用，其眼部毒性包括闪光幻视和缺血性视神经病变。闪光幻视多发生在紫杉醇输注的最后30 min，可持续15 min至给药后3 h，发病率可能与给药剂量、化疗时间及方案有关，因为这种现象绝大部分发生于给药剂量＞250 mg·m－2、持续输注时间超过3 h的少数患者中，而在给药剂量为175～225 mg·m－2、输注时间为3 h、给药超过3周的患者中，19%的患者描述在紫杉醇滴注结束时眼部有可逆性的闪光和暗点出现。

2 抗代谢药

2.1 氟尿嘧啶

氟尿嘧啶是非常重要的抗肿瘤药，可与许多药物联合治疗多种恶性肿瘤，有良好的协同作用及抗肿瘤作用，临床主要用于治疗结肠癌、直肠癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌和头颈部肿瘤，同样广泛应用于青光眼滤过术以减少术后斑痕形成。氟尿嘧啶无论单独使用还是与其他化疗药联合使用，出现眼部毒性的概率为25% ～38%，包括视物模糊、眼痛、畏光、过度流泪、眼部刺激、眼眶水肿、眼睑外翻及角膜炎。有报道在使用氟尿嘧啶后溢泪患者的泪液中可检测到氟尿嘧啶，泪液中的浓度与血药浓度接近，证实了其在泪囊中的浓度及与溢泪症状的相关性［4］。68例鼻窦癌患者在接受氟尿嘧啶颞浅动脉注射后，8%的患者出现视物减退。Stevens等［5］报道了1例使用氟尿嘧啶治疗乳腺癌的女性患者出现了不可逆的泪小管狭窄。Brink等［6］报道了18例长期使用高剂量氟尿嘧啶化疗的患者出现了泪管纤维化，最终进展为不可逆、难以治疗的溢泪。有报道3例患者因为使用氟尿嘧啶化疗导致不同程度的泪小管狭窄或堵塞，在泪囊造影的辅助下进行泪小管冲洗或进行泪囊鼻腔造瘘术或进行手术来缓解过度流泪等眼部症状［7］。除部分严重不可逆的病例报道之外，氟尿嘧啶导致的眼毒性大部分为轻至中度，在患者中止治疗后的1～2周都可恢复，位于北美的癌症治疗中心在输注氟尿嘧啶前先使用冰袋敷眼30 min，出现眼毒性的概率显著降低，临床用药过程中局部使用地塞米松滴眼液可以有效缓解眼部症状。

2.2 卡培他滨

卡培他滨是一种对肿瘤细胞有选择性活性的口服细胞毒性制剂，在体内转化为具有细胞毒性的氟尿嘧啶而起到抗肿瘤作用。除已知不良反应外，10%的患者使用卡培他滨后出现眼部刺激症状。Waikhom等［8］报道2例患者使用卡倍他滨出现眼部刺激、视力下降和角膜沉积，其中1例患者使用卡倍他滨2个周期后出现了严重的视力下降和眼部刺激，患者双眼角膜炎并伴有角膜白色颗粒状物沉积，终止治疗2周后，角膜逐渐清澈，视力逐渐恢复，继续服用2周的卡倍他滨之后，角膜沉积再次出现，最终停药并在6周后眼部症状完全消失。另1例患者出现同样的眼部症状，停药2个月后完全恢复，2例患者治疗前均有角膜炎及结膜炎病史。

笔者在临床用药监护过程中也发现2例因使用抗代谢药导致的眼毒性病例，其中1例因结肠癌使用亚叶酸+氟尿嘧啶+伊利替康(FOL-FIRI)方案，在输注氟尿嘧啶时出现持续性过度流泪、流涕等症状;另外1例患者为贲门小弯溃疡型中分化腺癌伴黏液性腺癌术后1年复发，放、化疗后使用替吉奥单药维持治疗第7个周期时出现视物模糊、眼部异物感及过度流泪等症状。

3 破坏DAN的铂类药

3.1 顺铂

顺铂的不良反应报道包括非特异性弱视、视神经乳头水肿、单侧或双侧球后视神经炎，有报道称大剂量给药或累积剂量到一定程度时会出现视神经炎、一过性皮质盲、同侧偏盲、黄斑性色素改变等，除色素改变外，其余眼毒性均可逆［9］。Wilding等报道13例女性卵巢癌患者使用高剂量顺铂(400～800 mg·m－2)进行2～4个周期治疗，其中8例出现视物模糊，3例出现色觉异常，6例出现无规则色素斑点沉积，9例患者视网膜电流图显示锥体功能不良，其中视物模糊可逐渐恢复，但色觉异常持续至顺铂停药后的16个月。另有报道1例55岁患者使用顺铂治疗非霍奇金淋巴瘤4个周期后出现双眼不可逆失明，双眼视敏度仅为20/300，视野区域内呈现中心性盲点，视网膜电流图显示A-波振幅减小、B-波缺失，8个月后尸检显示眼底及光感受器正常［10］。

3.2 卡铂

静脉给予卡铂可导致黄斑性病变、皮质盲、眼痛、视物模糊及视网膜脉络膜炎，但总体来说罕见与卡铂相关的眼部损伤报道，并且这种眼毒性是可逆的［11］。

3.3 奥沙利铂

Wilson等［12］报道过急性、可逆的与奥沙利铂相关的神经毒性，其中眼部毒性包括眼痛、眼睑下垂及视力改变，但未见该研究的其他阳性结果。

4 拓扑异构酶抑制剂

依托泊苷动脉内给药会导致血栓，当然血栓也会影响眼部功能。Hilliard等［13］报道过2例使用依托泊苷后出现视网膜毒性的病例，有关机制需要进一步观察研究。

5 干扰转录过程和阻止RNA合成的药物

阿霉素通常联合其他化疗静脉给药治疗肺癌、乳腺癌、卵巢癌、霍奇金淋巴瘤及非霍奇金淋巴瘤急性白血病，不良反应包括骨髓抑制、脱发、心肌病变、急性恶心和呕吐及黏膜炎，约25%的患者在使用阿霉素之后会出现眼部不良反应，主要表现为溢泪、结膜炎及严重的可逆性急性黄斑性病变.

6 激素类药

6.1 尼鲁米特

尼鲁米特可有效抑制雄激素与雄激素受体的结合，一项研究显示，65%的患者使用尼鲁米特后出现视力下降，经过治疗后，一些症状可以改善［14］。

6.2 苏拉明钠

苏拉明钠是用于治疗转移性前列腺癌和肾上腺皮质肿瘤的药，它可以抑制多种自分泌生长因子，但是其可导致畏光、球结膜水肿、虹膜炎、视神经萎缩及角膜病变等眼部毒性。一项国外研究显示:16.6%的患者使用苏拉明钠治疗后发生了眼部症状，11.4%发展成为双边角膜螺纹状沉积及异物感并伴有流泪过渡，这些症状在使用局部药物后可以缓解。

6.3 他莫昔芬

他莫昔芬是雌激素受体阻断剂，其主要的眼毒性包括视力下降、角膜炎、角膜混浊、黄斑变性、视网膜病变、上眼静脉血栓、眼球突出等。一项研究中，63例患者每日服用他莫昔芬20 mg，连续用药35个月，其中4例出现了视敏度下降、双眼黄斑性水肿、视网膜出现黄白色点和角膜混浊，这些不良反应在中止治疗后恢复，是可逆的。Bernardo等［15］进行了一项眼部损伤的调查，长期随访了每日使用20～30 mg他莫昔芬、连续服用2年的患者，发现12%的患者近中心部的角膜因色素渗出而混浊，5%的患者视盘小凹处出现斑点，9%的患者出现了黄斑变性，2.5%的患者出现了眼部血管畸形，这些眼毒性在60岁以上的患者中非常普遍。他莫昔芬导致眼毒性的机制还未知，可能与其对某些氯离子通道有显著的亲和力有关，在晶状体内氯离子主要作用是维持正常的晶状体水化过程，氯离子通道阻滞后可能导致晶状体水化作用不平衡，继而发生晶状体白内障，也可能与眼部雌激素受体有关，有待于进一步研究。

7 烷化剂类

7.1 氮芥

有关氮芥眼毒性的报道是12例颈动脉给药治疗脑瘤的患者，其中3例出现输注同侧坏死性葡萄膜炎，随后的尸体检验报告显示患者有选择性及坏死性脉络膜血管炎［13］。

7.2 卡氮芥

卡氮芥可抑制细胞内的谷胱甘肽还原酶，抑制晶状体纤维和晶体上皮细胞之间的晶状前体液泡形成。一项研究显示家兔在使用卡氮芥后，晶状体上皮细胞出现肿胀的情况。其他报道过的卡氮芥不良反应包括非特异性视物不清、青光眼伴眼窝内血管舒张、继发性眼窝充血或虹膜发红严重的眼眶骨痛和结膜充血。Greenberg等［16］已经证实其致视神经乳头水肿和神经纤维出血及梗死，其他值得注意的并发症包括睫状视网膜动脉阻塞脉络膜血栓、视神经乳头炎、视神经视网膜炎及单侧视神经炎。Cruciani［17］报道卡氮芥未致失明但100%的患者出现光感受器功能紊乱，67%的患者出现锥体功能紊乱，但是这些不良反应多发生在动脉给药的同侧眼睛，静脉给药致不良反应则未见报道。

7.4 环磷酰胺

环磷酰胺眼毒性报道包括视物模糊、角膜结膜炎、眼睑结膜炎、针状瞳孔等，无论单独或者联合用药，其致角膜结膜炎发病率为50%。29例使用大剂量环磷酰胺的患者中有5例出现视物模糊，并在60 min～2周的时间里得到恢复，据报道当环磷酰胺与激素类固醇联合使用时可致Stevens-Johnson综合征和白内障［5］。在128例联合使用环磷酰胺、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶超过2.5 a的患者中，1例出现了不可逆的泪小管狭窄，4例有可逆性的溢泪症状［18］。

综上所述，大多数常用抗肿瘤药都有眼部损害，抗肿瘤药导致的眼部损害早期发现多数可逆，停药或经过治疗后，大部分病例可恢复。因此在使用可能导致眼部损害的抗肿瘤药前，应请眼科医师全面评估患者眼部情况，告知患者用药过程中可能出现的眼部问题及处理方法;临床药师在用药过程中应及时做好药学监护及用药教育，告知患者如眼部不适应应及时向医护人员或临床药师反馈，发现问题应及时判断是否与患者的病情进展如脑转移等有关;如排除疾病本身因素，诊断与抗肿瘤药不良反应相关，应及时采取相应的治疗措施避免延误出现不可逆的眼部损害而导致较为严重的后果。肿瘤患者长期面对生存压力，大部分有抑郁、情绪敏感等问题，而且经济负担也比较重，因此及时、早期发现眼部的问题，可以有效避免对患者身体和心理造成影响。

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