阿司匹林用于心脑血管事件一、二级预防的利弊

张石革(北京大学第四临床医学院，北京积水潭医院药剂科，北京 100035)

远在19世纪末，民间曾应用柳树汁中的水杨酸以退热;后由费利克斯·霍夫曼和阿图尔·艾兴格林确定合成路线，直至1999年3月阿司匹林(乙酰水杨酸)由德国拜耳公司研制而注册、上市，并成为“世纪之药”。阿司匹林可影响花生四烯酸的代谢路径及代谢物的作用而产生解热镇痛作用，20世纪70年代，由于发现其具有抗血小板作用，通过抑制环氧酶而抗血小板、抗血管内膜过氧化和抗血栓形成，小剂量阿司匹林能有效预防心脑血管不良事件的发生，成为抗血小板激活、心脑血管不良事件的一、二级预防用药。

1 阿司匹林的主要临床评价

阿司匹林用于预防心脑血管不良事件的业绩昭著，已被多项循证医学研究结果所确立，其可使任何心脑血管事件发生率下降1/4、致死性心肌梗死发生率下降1/3、心脑血管病死亡率下降1/6、心绞痛发作率下降1/20。目前已有6个随机对照试验(RCT)(BMD、HOT、PPP、PHS、TPT 和 WHS)对总计 98000例心血管高危因素者在无心血管疾病史(CVD)患者中的作用进行评价，结果显示，阿司匹林能使血管事件的总发生率下降15%、心肌梗死和冠心病死亡的危险性总体降低23%［1］。

英国对13356例行外科手术者(髋关节骨折、膝关节置换术、矫形术)给予阿司匹林100 mg·d－1或安慰剂预防静脉血栓事件(深部静脉、肺栓塞)，连续2 a，结果显示，阿司匹林可使静脉血栓相关危险减少36%(P=0.003)，2组年再发率分别为 6.6%和 11.2%(HR=0.58，95%CI=0.36 ～0.93)［2］。

迄今，包括美国糖尿病协会(ADA)糖尿病指南(2011年版)、2010年美国心脏病协会(AHA)和美国脑卒中协会(ASA)脑卒中一级预防指南(2010年版)、中国心血管疾病一级预防指南(2011年版)、中国高血压防治指南(2010年版)的国内、外新指南，均对阿司匹林在心脑血管疾病一级预防方面的作用予以充分的肯定与全面推荐［3］。

2 阿司匹林的剂量与疗程

阿司匹林在达到抗血小板作用的有效水平上，增加剂量并无量效关系。药理学研究给予不同剂量(50、100、300 mg·d－1)的阿司匹林与对照组比较，均显示患者血小板聚集功能较之服药前明显下降，但在血小板聚集率测定及血栓烷素A2(TXA2)含量方面，差异无统计学意义(P＞0.05)，其作用和疗效与剂量的递增无相关性［4］。因此，阿司匹林在一、二级预防上无须给予大剂量。这主要缘于:(1)除抗血小板外，阿司匹林尚可抗炎、抗血管内膜过氧化的中间病变、改善血管壁内皮细胞功能和抑制血管平滑肌细胞的增殖。心脑血管不良事件的一级预防中，改善预后的机制是通过抑制血小板聚集介导的慢性炎症反应，而不是通过抑制血栓形成而达成的，一级预防获益的关键与其干预动脉粥样硬化进程的机制密切相关。(2)阿司匹林抑制血小板聚集，同时抑制其炎症因子的释放，进而干预动脉粥样硬化的发生。(3)阿司匹林在抑制环氧酶-2(COX-2)合成前列腺素同时，并能激活COX-2的另一功能而合成脂氧素(LXA4)。LXA4是强有力的炎症反应刹车信号和细胞增殖抑制因子，而阿司匹林诱导LXA4合成并进而抑制炎症反应并不需大剂量给药完成［5］。(4)阿司匹林在抑制COX-2的作用靶位上，导致溃疡和出血的不良反应却与给药剂量呈密切线性关系，75、150、325 和 500 mg·d－1所致溃疡与出血的危险系数(RR)分别为1.9、2.2、5.8和7.0。有研究对87680例连续5 a以上长期应用阿司匹林出现出血的1537例患者分析显示，1周给药160～480 mg的RR为1.30(95%CI=1.07～1.58)，1周给药650 mg的RR为1.43(95%CI=1.29～1.59)，1周给药650～1625 mg的RR为1.77(95%CI=1.44～2.18)，1周给药1950～4450 mg的 RR 为2.24(95%CI=1.63 ～3.03)［6］。

一项荟萃分析显示，给予阿司匹林75 mg·d－1，心血管事件下降比例不足15%;而75～150 mg·d－1则下降32%，为最大疗效;150 ～325 mg·d－1给药，心血管事件下降比例不及 25%［7］。

2820例实施经皮冠状动脉介入(PCI)术后进行二级预防者，随机分为低剂量和中剂量组，313例服用阿司匹林81 mg·d－1，2507 例服用162 ～325 mg·d－1，连续 1 a。主要观察终点的不良事件为全因死亡率(MACE)、急性心肌梗死发生率(AMI)、支架栓塞率(ST)和紧急行靶血管再通率;不良反应主要为出血。结果2组MACE分别为8.6%和9.2%(P=0.71，95%CI=0.74)，低剂量组与NACE(全因死亡、血栓、心肌梗死、出血)的发生没有相关性(P=0.58，95%CI=1.03)［8］。

因此，首部《中国国家处方集》规定，阿司匹林对急性冠状动脉综合征(ACS)如AMI、不稳定型心绞痛、缺血性脑卒中、暂时脑缺血发作(TIA)等，若无禁忌证，应尽快给予150～300 mg·d－1，1 ～7 d后改为75 ～150 mg·d－1，长期服用;对所有诊断为冠心病或缺血性脑卒中者均应长期服用100 mg·d－1(75～150 mg·d－1)作为二级预防;冠状动脉支架置入术前1 d起口服阿司匹林150～300 mg·d－1，1～6个月(置入裸支架者1个月、药物支架3 ～6 个月)后服用阿司匹林 75 ～150 mg·d－1［9］。

另在疗程上，目前无权威定论，鉴于血栓的高危性、高复发率、心脑血管不良事件发作的长期性，一、二级预防需要长期乃至终身服用，因而主张每日、隔日服用、周期服用(周一至周五服用，周末停用)或规律服用。

3 阿司匹林的最佳给药时间

阿司匹林普通制剂于早晨6～8时服用，主要缘于:(1)药效高，体内排泄和消除慢。(2)早晨6～8时人体自主神经活动增强，儿茶酚胺、血管紧张素和肾素分泌增高，人体应激反应增加、血压增高，血小板聚集力增强。(3)阿司匹林普通和常释制剂的生物利用度为40% ～50%，血浆达峰时间为30～40 min，晨起服用与血小板聚集活性最强时段同步，抗血小板药效强大。(4)心脑血管不良事件的发生具有时辰节律性，心肌梗死发作的频率一般在晨醒后明显增加，于上午9～10时达峰;心绞痛(稳定或不稳定型)发作具有相似的昼夜节律。对1002例慢性稳定型心绞痛患者总计33999次发作进行分析，发现从0～6时发作次数最少，6时后增多，10～12时发作达峰。而阿司匹林肠溶制剂、缓释制剂服后分别需3～4、5～5.6 h才达血药峰值，起效缓慢，上午服用则不能起到最佳保护作用，且18—24时是人体新血小板生成的主要时段，晚餐后(餐中)30～60 min是服药的最佳时间［7］。

4 权衡阿司匹林的治疗效益和所致溃疡与出血的风险比

阿司匹林是把双刃剑，一方面具有抗血小板、抗炎、抗氧化、减少血栓形成作用;另一方面可致溃疡形成、出血［10］。研究表明，阿司匹林可使消化道损伤(溃疡、出血)风险增加2～4倍，当与氯吡格雷合用时，出血发生率明显高于单药治疗。对老年患者PCI术后双重抗血小板治疗的3个月随访发现，90%的患者至少存在1种消化道损伤。即使小剂量阿司匹林也致消化道损伤，不同剂型阿司匹林发生消化性溃疡及消化道出血危险几无差异。阿司匹林所致出血和溃疡的机制有:(1)抑制环氧酶，抑制前列腺素合成，使胃肠道黏膜失去保护作用，导致黏膜-碳酸氢盐屏障功能减退，使其更易受到传统危险因素(酸、酶、胆盐)的侵害。(2)破坏黏膜屏障，直接损伤胃黏膜，同时减少内皮细胞增生，减少溃疡床血管形成。(3)抑制TXA2，抑制凝血X因子和抑制血小板聚集。(4)抑制肝脏凝血酶原的合成。

国外一项对2型糖尿病和非糖尿病者的临床对照研究中，186425例服用低剂量阿司匹林(75～162 mg·d－1)，186425例未服阿司匹林，随访5.7 a。结果显示，低剂量阿司匹林引起出血事件的年发生率为5.58‰(95%CI=5.39～5.77);而对照组为3.60‰(95%CI=3.48～3.72)，风险率比(IRR)为1.55(95%CI=1.48～1.63)［11］。另一项短期临床研究旨在观察阿司匹林所致胃肠道出血、消化道溃疡风险与剂量的相关性，在入选的87680例妇女中，1537例报道有胃肠出血，发生率与每周剂量呈正性关系，服用阿司匹林1周162～500 mg者，HR=1.30(95%CI=1.07～1.58);服用阿司匹林1周650 mg者，HR=1.43(95%CI=1.29～1.59);服用阿司匹林1周650～1625 mg者，HR=1.77(95%CI=1.44～2.18);服用阿司匹林1周1950 ～3900 mg 者，HR=2.24(95%CI=1.66 ～3.03)［6］。

由阿司匹林所致的消化道损伤(溃疡、出血)的风险伴随年龄和剂量增加而明显增加;服药后1～12个月为消化道损伤的高发阶段;合并幽门螺杆菌(Hp)感染和联合用药(糖皮质激素、非甾体抗炎药、抗凝血药)者更为危险。为减少抗血小板药所致的消化道损伤，应注意识别高危人群，长期应用抗血小板药阿司匹林、氯吡格雷时，应将剂量调至最低:阿司匹林75 ～100 mg·d－1、氯吡格雷 75 mg·d－1，INR 目标值控制为2.0 ～2.5［12］。

5 阿司匹林应用的风险和获益

有关应用阿司匹林的风险和获益存在争论，文献报道不一，应当认真权衡和分析:近期《Arch Intern Med》杂志的1篇Meta分析，纳入9个RCT，参与者10万余例，在平均6 a的随访时间内，应用阿司匹林进行一级预防使心脑血管不良事件的发生率降低10%，主要是降低非致死性心肌梗死的发生，但同时也使非少量出血事件的风险增加30%。即意味着应用阿司匹林每治疗120例患者可减少1次心脑血管事件的发生，但每治疗73例就会致1次非少量出血事件的发生。

2010年ADA、AHA、ACCF联合发表的专家共识，对9项临床试验中涉及糖尿病患者的数据进行荟萃分析，发现阿司匹林可使冠心病事件(致死性和非致死性心肌梗死)的发生率降低9%，但差异无统计学意义(RR=0.91，95%CI=0.79～1.05，P=0.367)。对于脑卒中而言，应用阿司匹林使脑卒中的风险降低15%，但差异同样无统计学意义(RR=0.85，95%CI=0.66 ～1.11，P=0.131)［13］。

对6项大规模、随机临床试验的荟萃分析结果表明:阿司匹林用于心血管一级预防，使主要心脑血管不良事件减少15%，心肌梗死相对风险降低30%，出血并发症的相对危险增加69%(胃肠道、颅外出血)，出血性脑卒中风险有所增加。阿司匹林的效益存在性别差异，男性主要获益是降低心肌梗死危险，女性主要获益是降低缺血性脑卒中危险。研究提示未来10年心血管事件风险＞8%的个体服用阿司匹林获益大于风险［14］。

一项随机、对照、开放临床研究，对2539例2型糖尿病者分为服用阿司匹林低剂量(81或100 mg·d－1)组或非用药组，连续4.4 a。其中326例患者联合应用胰岛素，1750例患者服用降糖药，其余463例患者采用饮食治疗，借以观察阿司匹林对不同治疗者预防心脑血管不良事件的作用及效果。结果3组患者动脉粥样硬化发生率分别为26.6%、14.6%和10.4%，HR分别为 1.19(95%CI=0.60～2.40)、0.84(95%CI=0.57～1.24)、0.21(95%CI=0.05～0.64)，尤其在预防饮食治疗组效果显著［15］。

新近的Fremantle糖尿病研究为糖尿病患者采用阿司匹林进行一级预防提供了新证据。研究对象为澳大利亚城市中120097例社区居民，最终纳入651例无冠心病、脑血管病或外周动脉疾病史的2型糖尿病者，每年1次接受详尽的体格检查、病史登记(包括全部用药、剂量、用法)和生化检验等，平均随访11.6 a，随访期间160例患者死亡，其中70例死于心血管疾病。在校正混杂参数后，年龄(每增加10岁)、糖尿病病程(每增加5 a)和微量蛋白尿与心血管病病死率的增高呈正相关，而规则服用阿司匹林与心血管病病死率呈负相关(RR为0.30，P=0.041);年龄、男性、微量蛋白尿和外周神经病变与总病死率的增高呈正相关，而规则服用阿司匹林与总病死率呈负相关(RR为0.53，P=0044)。亚组分析显示，阿司匹林可显著降低≥65岁人群和男性人群的总病死率。提示长期服用小剂量阿司匹林能降低2型糖尿病患者的心血管病病死率和总病死率，在相对高危的老年和男性人群中效益更好［3］。

面对争论，临床在应用阿司匹林前应注意权衡:(1)所有患者使用阿司匹林前均应仔细权衡获益-出血风险比，严格控制适应证和应用人群。(2)对溃疡和出血复发高危者，不建议氯吡格雷替代阿司匹林，应给予阿司匹林+质子泵抑制剂(PPI)，但注意2药服用的间隔时间(PPI应于睡前服用)。(3)胃肠道出血高危者服用阿司匹林，建议联合应用PPI或H2受体阻断剂，在服前30 min给予西咪替丁、奥美拉唑、硫糖铝、米索前列醇等，以树立胃屏障而保护黏膜。(4)溃疡病活动期或Hp阳性者，在治愈溃疡病且根除Hp后再应用阿司匹林。(5)择期手术者宜在术前7 d(血小板半衰期为7 d)给药，认真权衡用药利弊和继续用药的风险。(6)与其他抗血小板药、抗凝血药、溶栓酶联合应用，可显著增加消化道出血和严重出血。(7)乙醇可增加阿司匹林所致的出血和致出血时间延长，服药期间应戒酒，且不宜空腹服用(宜餐后或餐中)。

6 应对阿司匹林抵抗

所谓“抵抗”，指接受常规剂量阿司匹林治疗者仍有5% ～45%出现药物抵抗或称“治疗反应变异”(治疗低反应或无反应)，系指疗效低下、不能达到预期生物学效应和药效学作用(抑制血小板聚集、抑制TXA2生物合成、使出血时间延长等)、在治疗时间内血小板反应性相对较高(＞50%)、心血管事件增加或在接受阿司匹林治疗仍有部分患者出现临床血管缺血事件发生。各种途径和多因素均对阿司匹林抵抗产生影响(遗传性、内源性、外源性)，包括基因多态性［16-19］、吸烟、肥胖、高血压、高血糖、高胆固醇血症、服用其他非甾体抗炎药、服用PPI、精神紧张及应激增加儿茶酚胺释放、剂量等。

但应注意PPI可升高胃内酸环境，高pH值可减少阿司匹林的生物利用度，降低其对心脑血管的保护作用(HR=1.46，P＜0.001)［20］。为避免阿司匹林抵抗，应做到:(1)规范应用阿司匹林，应用最佳剂量为75～100 mg·d－1。(2)避免服用其他非甾体抗炎药。(3)控制血压(收缩压/舒张压≤140/90 mmHg，1 mmHg=0.133 kpa)、血糖、血脂达标。(4)尽量服用肠溶阿司匹林制剂。(5)对2型糖尿病、血脂异常者注意筛查胰岛素抵抗、肥胖等因素的干扰。(6)提高用药依从性，实施个体化治疗。

药品是把双刃剑，其疗效与不良反应并存，利弊相依。疗效是医师、药师所追求的理想结果，而不良反应(毒副作用、后遗作用、三致反应、有风险的相互作用)是在与疾病搏击中所须付出的代价，是潜在的、正常的和不可预知的，但可预警、规避和减少。抗血小板药在预防血栓、心脑血管不良事件上显示出良效，结果已被多项循证医学的系统研究所证实，但其用药风险和不良反应较大，使得其合理应用尤显重要。

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