四君子汤防治白血病研究进展

傅大治 傅华洲 杭州市第一人民医院中医科 杭州 310005

四君子汤防治白血病研究进展

傅大治 傅华洲 杭州市第一人民医院中医科 杭州 310005

四君子汤 白血病 防治

四君子汤出自《太平惠民和剂局方》，由人参、白术、茯苓、炙甘草组成[1]。具有益气健脾，扶正固本之功效，主治脾胃气虚，运化无力等证。本方以人参为君，甘温益气，健脾养胃；白术为臣，苦温健脾燥湿；茯苓为佐，甘淡健脾渗湿；炙甘草为使，益气和中，调和诸药[2]。研究显示，方中人参、白术可增强网状内皮系统的吞噬功能；茯苓可激活体内免疫系统释放具有抗肿瘤作用的细胞因子，增加NK细胞和LAK细胞功能；甘草的有效成分甘草甜素可增加干扰素的产生，同时，其还具有糖皮质激素样作用[3-4]。近年来，本方在肿瘤防治中应用广泛。本文将其在白血病防治研究进展综述如下，供同仁参考。

1 防治组织细胞癌变

组织细胞长期处于放、化疗物质及病毒感染时，可发生癌变。微核（micronuclei）是在细胞分裂间期游离于主核之外的圆形或椭圆形结构，是染色体损伤造成的，微核率的改变可以反映细胞的突变率。何文斌等[5]在四君子汤对抑制环磷酰胺诱发微核试验中证实，四君子汤可明显降低环磷酰胺诱发小鼠骨髓细胞的微核率，并且药量和微核率成反比，显示四君子汤可通过抑制组织细胞突变率来防治恶性肿瘤。

2 抑制肿瘤细胞生长

人急性髓性白血病干细胞（leukemia stem cells，LSC）是白血病细胞中存在的一种类似正常造血干细胞（hematopoietic stem cell，HSC）的，但数量较少且具有自我更新能力，分化潜能的细胞[6]。化疗可以杀死白血病细胞克隆，但无法消灭LSC，LSC的存在是白血病容易复发及耐药的原因[7]。文献[8-9]报道，四君子汤可以诱导LSC的分化，使之成为成熟细胞，从而失去自我更新能力，更容易受到常规的化疗药物的攻击；也可能是下调LSC中原癌基因的表达水平，阻滞细胞进入G2期或M期，抑制其更新并诱导程序性死亡。

3 抑制肿瘤细胞转移

肿瘤细胞可通过血行、淋巴道、浸润等方式转移扩散，转移是恶性肿瘤的重要生物学特性，也是肿瘤患者死亡的重要因素。四君子汤可明显提高效应T细胞、巨噬细胞和NK细胞活性，增强其对肿瘤细胞的杀伤能力，从而抑制肿瘤细胞的转移[10]。井小会等[11]从四君子汤君药人参中分离提纯的人参皂苷Rg3腹腔注射对小鼠肝癌H22腹水瘤进行干预，结果显示，人参皂苷Rg3抑制腹水产生，使腹水中肿瘤细胞数和瘤细胞存活率下降。文献[12-13]报道，四君子汤中人参皂苷能抑制肿瘤新血管生成，抑制肿瘤细胞转移扩散。

4 诱导肿瘤细胞凋亡

研究表明，肿瘤的发生不仅与细胞迅速生长增殖有关，而且与细胞凋亡密切相关[14]。目前细胞凋亡调控与恶性肿瘤发生发展之间的关系是近年来研究的热点之一。机体内多种途径均可诱导细胞凋亡，如白介素2、白介素4、白介素10、肿瘤坏死因子等细胞因子介导细胞凋亡，机体还可通过细胞间相互作用如FAS和FAS配体活化介导细胞凋亡[15-16]。研究证实四君子汤中各种药物均能诱导肿瘤细胞凋亡：侯毅鞠、陈小红、杨展等[17-19]研究证实人参皂苷可诱导K562细胞（人红白血病细胞）、人髓性白血病细胞株（HL-60）、淋巴细胞白血病细胞株（Jurkat细胞）凋亡。杨勇[20]等实验研究表明茯苓多糖可下调bcl-2（B细胞淋巴瘤中鉴定出来的癌基因）基因mRNA和蛋白的表达来诱导癌细胞凋亡。徐瑞荣等[21]试验研究显示，白术可降低髓细胞性白血病干细胞FIT3和N-ras基因表达。

5 提高机体免疫力

研究表明，T细胞活化能够增强细胞因子和肿瘤坏死因子的分泌，从而和肿瘤免疫密切相关[22]。四君子汤和重组白介素2合用可明显增强T淋巴细胞转化率，增加白介素2活性和巨噬细胞NK细胞杀伤力[23]。吴军等[24]研究发现四君子汤可有效逆转环磷酰胺对小鼠胸腺和脾脏的抑制作用，使胸腺细胞增殖，白细胞总数上升，同时可以使脾指数增加，活化其周围的B、T细胞，增强其抗体释放能力，从而提高机体的免疫力。温庆祥等[25]研究四君子汤对脾虚患者免疫功能的影响显示，四君子汤可提高血清白介素4、白介素8、免疫球蛋白G、免疫球蛋白M、免疫球蛋白A水平，提高机体免疫能力。

6 减少肿瘤放化疗副作用

放化疗是治疗恶性肿瘤的重要手段。但是放化疗可以损伤机体的免疫系统，引起骨髓抑制等。四君子汤以健脾为主，能够有效保护骨髓造血功能，调节机体内环境，增强免疫功能。裘维焰等[26]为了观察四君子汤合用生物反应调节因子对小鼠抑瘤率和免疫调节作用，把小鼠分为四君子汤+白介素-2组、四君子汤+α-干扰素组、白介素-2组、α-干扰素组和对照组，结果显示四君子汤能明显提高抑癌率，并提高T淋巴细胞的转化率和NK的活性。吴军等[27]研究证明，四君子汤可以提高小鼠血清中超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化清酶（CAT）、还原型谷胱甘肽（GSH）的含量，且提高程度与方药的浓度成正比关系。

7 提高肿瘤晚期患者的生活质量

刘帆[28]研究显示四君子汤可明显提高晚期肿瘤患者的KPS评分，治疗组KPS平均得分74.38；而对照组平均得分43.29（P＜0.05）。四君子汤可以通过调节免疫，改善饮食，帮助睡眠，减轻临床症状等，提高晚期肿瘤患者的生存质量。

四君子汤可通过防治组织细胞癌变，抑制肿瘤细胞生长和转移，诱导癌细胞凋亡，提高机体免疫力，减少肿瘤放化疗副作用，改善晚期肿瘤患者生活质量多种途径来提高抗肿瘤效果。目前对于四君子汤加味复方制剂对抗肿瘤作用机制尚不明确，有待于进一步深入探讨。

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2013-05-10

杭州市卫生科技计划项目（No.2012B002）