急性冠脉综合征双联抗血小板治疗与上消化道出血

田新利,李俊峡

急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）是一组由急性心肌缺血引起的临床综合征，包括急性心肌梗死（AMI）、不稳定型心绞痛（UA），其中AMI又分为ST段抬高的心肌梗死（STEMI）及非ST段抬高的心肌梗死（NSTEMI）。其病理基础是冠状动脉粥样硬化斑块破裂（rupture）或糜烂（erosion），继发完全或不完全闭塞性血栓形成。

上消化道出血（upper gastrointestinal bleeding，UGIB）指出血点位于屈氏韧带以上的消化道，包括食管、胃及十二指肠等部位的出血，其临床表现以呕血和黑便为主。引起上消化道出血的原因中食管、胃及十二指肠的溃疡和粘膜糜烂导致的出血占55%～74%。ACS发生时可产生严重的应激反应，引起神经-内分泌失调，交感神经强烈兴奋，血中儿茶酚胺水平增高，造成胃、十二指肠粘膜缺血、局部微循环障碍，胃酸、胃蛋白酶、粘液分泌紊乱，导致急性胃粘膜损害，包括急性应激性溃疡和急性糜烂性胃炎。除应激反应外，服用某些药物（如阿司匹林、消炎痛、利血平、肾上腺皮质激素等）也会引起胃粘膜损害。

在ACS的发生、发展过程中，血小板激活起着重要作用。因此，在ACS患者中抗栓治疗非常重要，尤其对ACS患者置入药物洗脱支架（DES）时，双联抗血小板治疗[阿司匹林联合二磷酸腺苷（ADP）受体拮抗剂]更加重要。抗血小板药物是一柄“双刃剑”，阿司匹林通过抑制环氧化酶（COX），一方面能抑制血小板活化和血栓形成，另一方面损伤消化道黏膜，导致溃疡形成和出血，严重时可致患者死亡；其他抗血小板药物，如氯吡格雷也会加重消化道损伤，在联合用药时损伤更为严重。

14项安慰剂对照研究的荟萃分析显示，阿司匹林致严重消化道出血的绝对风险为0.12%/年，并与剂量相关[1]。一项回顾性病例对照研究提示，氯吡格雷（75mg/d）与阿司匹林（100mg/d）导致消化道出血的危险相似，相对危险度分别为2.7和2.8[2]。几项临床研究[3,4]均证实，当阿司匹林与氯吡格雷联合应用时，消化道出血发生率明显高于单药治疗，其风险增加2～3倍。大规模研究提示新型ADP受体拮抗剂，如普拉格雷和替格瑞洛较氯吡格雷，可进一步降低心血管事件风险，但带来的出血风险也相应增加。ACS患者往往联合使用多种抗血小板药物和抗凝药物，使上消化道出血的风险增加2～7倍。因此，临床实践中，需综合评估ACS患者长期抗血小板治疗的获益与上消化道出血的风险。

1 阿司匹林和ADP受体拮抗剂致消化道损伤的机制[5-7]

1.1 阿司匹林 ①局部作用：阿司匹林对消化道粘膜有直接刺激作用，可直接作用于胃粘膜的磷脂层，破坏胃粘膜的疏水保护屏障；可使白三烯等细胞毒性物质释放增多，进而刺激并损伤胃粘膜；也可损伤肠粘膜屏障。②全身作用：阿司匹林可使COX活性中心的丝氨酸乙酰化，抑制胃黏膜的COX-1和COX-2活性，导致前列腺素（PG）生成减少。PG主要调控胃肠道血流和粘膜功能，PG生成减少是阿司匹林引起胃肠道粘膜损伤的主要原因。

1.2 ADP受体拮抗剂 该类药物通过血小板膜上的ADP受体发挥抗血小板作用。与阿司匹林不同，ADP受体拮抗剂并不直接损伤消化道粘膜，但可抑制血小板衍生的生长因子和血小板释放的血管内皮生长因子，从而阻碍新生血管生成和影响溃疡愈合。ADP受体拮抗剂可加重已存在的胃粘膜损伤，包括阿司匹林及其他、NSAIDs和幽门螺旋杆菌（HP）感染导致的消化道损伤。

2 抗血小板药物所致消化道损伤的临床表现及其特点

2.1 常见症状 恶心、呕吐、上腹不适或疼痛、腹泻、呕血、黑便等。

2.2 常见病变 消化道粘膜糜烂、溃疡、威胁生命的消化道出血及穿孔，以及较少见的肠狭窄等。

阿司匹林所致溃疡的临床特点包括：有用药史；老年女性多见；多为无痛性，胃溃疡较十二指肠溃疡更多见，易发生出血及穿孔。

3 抗血小板药物消化道损伤的处理策略

在一定范围内，阿司匹林的抗血栓作用并不随剂量增加而增加，但上消化道损伤风险却随剂量增加而明显增加[1,8]，荟萃分析显示，阿司匹林剂量＞200 mg/d的患者较阿司匹林剂量＜100 mg/d的患者总出血事件发生率增加了3倍。因此，建议长期使用阿司匹林时应选择最低有效剂量（75～100 mg/d）。

使用小剂量阿司匹林（75 mg/d）的患者消化性溃疡穿孔的发生率：≤65岁者为0.1‰；＞65岁者为1.07‰。老年患者是抗血小板药物消化道损伤的高危人群，年龄越高，危险越大[9]，而抗血小板药物治疗又以老年人居多，且疗效肯定，因此在使用时应权衡利弊。

Hp感染可加重阿司匹林的消化道损伤作用[10,11]。使用阿司匹林的Hp阳性者发生十二指肠溃疡的比值比（OR）为18.5，发生胃溃疡的OR值为2.3，根除Hp可降低有溃疡出血病史患者溃疡复发的风险。因此，在开始长期抗血小板治疗之前，建议有条件的患者应检测并根除Hp。

3.1 识别消化道损伤的高危人群 使用抗血小板药物易发生消化道损伤的人群包括：65岁以上的老年人；有消化道出血、溃疡病史；有消化不良或有胃食管反流症状；双联抗血小板药物治疗的患者；合用华法林等抗凝治疗的患者；合用NSAIDs或糖皮质激素的患者；此外，还有Hp感染、吸烟、饮酒等。

3.2 停用抗血小板药物 发生消化道损伤时，是否停用抗血小板药物需要根据消化道损伤的危险和心血管疾病的危险进行个体化评价。如果患者仅表现为消化不良的症状，可不停用抗血小板药物而给予抑酸药和胃粘膜保护剂；如患者发生活动性出血，常常需要停用抗血小板药物直到溃疡愈合。但某些患者停用抗血小板药物会增加血栓事件的风险，尤其是ACS、置入裸金属支架1个月内、药物涂层支架6个月内的患者，建议尽量避免完全停用抗血小板药物。患者联合使用多种抗血小板和抗凝药物发生出血时，应考虑减少药物种类和剂量。当严重消化道出血威胁生命时，可能需要停用所有的抗凝和抗血小板药物，停药（3～5）天后，如出血情况稳定，可重新开始使用阿司匹林或氯吡格雷，尤其是心血管病高危风险患者。

阿司匹林导致的消化道出血在经过质子泵抑制剂（PPI）治疗和（或）内镜下止血24 h后，在严密的监测下，至少观察24 h，如没有发生再出血，可重新开始抗血小板治疗，但需与PPI联合，同时要密切监测患者出血复发的可能。

3.3 关于替代治疗 美国心脏病学会（ACC）指南下调了因消化道损伤不能耐受阿司匹林的冠心病患者可采用氯吡格雷替代的证据等级。这主要是由于该推荐的证据主要来自氯吡格雷与阿司匹林治疗缺血性事件危险患者的临床研究（CAPRIE），该研究中氯吡格雷75 mg组与阿司匹林325 mg组因消化道出血住院的发生率分别为0.7%和1.1%（P=0.012）。尽管结果显示氯吡格雷组消化道出血发生率较低，但研究中使用的阿司匹林剂量为 325 mg/d，而非目前临床中常用的阿司匹林长期服用剂量（75～150） mg/d。此外，随机对照研究证实，阿司匹林所致消化性溃疡患者在溃疡愈合后联合给予阿司匹林和PPI，溃疡复发及出血的发生率均较单用氯吡格雷替代治疗明显降低。因此，对于溃疡出血复发危险较高的患者，不建议用氯吡格雷替代阿司匹林，而应该给予阿司匹林和PPI联合治疗。目前没有证据显示其他抗血小板药物能够安全、有效地替代阿司匹林。

3.4 消化道损伤的治疗 应选择PPI、H2受体拮抗剂（H2RA）和粘膜保护剂进行个体化治疗，其中PPI是预防和治疗阿司匹林相关消化道损伤的首选药物。急性消化道出血总的治疗原则是：多学科合作共同商讨，平衡获益和风险以决定是否停用抗血小板药物；大剂量静脉应用PPI；必要时输血或内镜下止血。急性、严重出血的患者需要暂时停用抗血小板药物，并严格掌握输血的适应证，对血液动力学稳定、血细胞比容＞25%或血红蛋白＞80 g/L的患者可暂不输血。经过积极治疗仍然不能控制的严重出血，必要时可考虑输血小板。

3.5 Hp根除治疗 所有需长期服用抗血小板药物的患者应检测并根除Hp。目前推荐PPI、克拉霉素和阿莫西林加铋剂的四联疗法，疗程（10～14） d。其他可选方案包括三联疗法、序贯疗法及个体化治疗等。

3.6 抗血小板治疗患者的内镜检查及治疗 使用抗血小板药物的患者进行内镜下活检或治疗时，首先应明确适应证，其次应评价患者心血管疾病的风险及内镜操作出血的风险。心血管病低危而出血风险较高的患者应至少停用抗血小板药5 d；心血管病高危患者（如DES置入后1年内）且出血风险也较高的患者，可进行内镜检查，但要尽量避免取活检或内镜治疗；心血管病高危而出血风险较低的患者可不停用抗血小板药物。所有患者均要全面评估内镜治疗的获益和风险，对于必须行内镜治疗的患者，应在内镜治疗充分止血并确认没有出血时再结束内镜检查，随后密切监测，以便早期发现再出血。同时注意在内镜检查或治疗前准备好血小板，供必要时术中输注。

4 长期随访

在长期治疗中，除了严格掌握抗血小板药物适应证并使用正确剂量外，临床医生和患者均需要注意监测和观察消化道不适和出血等不良反应，尤其在用药最初12个月内，重点是有高危因素的患者。需要注意有无黑便或不明原因贫血，以早期发现不良反应。简单、经济而又有效的方法是对所有长期接受抗血小板药物治疗的患者进行指导，监测粪便颜色，每（1～3）个月定期检查粪便潜血及血常规，若出现异常及时诊治。

[1] McQuaid KR,Laine L. Systematic review and meta-analysis of adverse events of low dose aspirin and clopidogrel in randomized controlled trials[J]. Am J Med,2006,119(8):624-38.

[2] Lanas A,Gareta-Rodriguez LA,Arroyo MT,et al. Risk of upper gastrointestinal ulcer bleeding associated with selective cyclooxygenase -2 inhibitors,traditional non-aspirin nonsteroidal anti-inflammatory drugs:aspirin and combinations[J]. Gut,2006,55(12):1731-8.

[3] Diener HC,Bogoussluvsky J,Brass LM,et al. Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack in high-risk patients [MATCH]:Randomised,double-blind,placebo-controlled trial[J]. Lancet,2004, 364(9431):331-7.

[4] Bhau DL,Fox KA,Haeke W,et al. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombosis events[J]. N Engl J Med,2006,354(16):1706-17.

[5] 马娟,元刚,陈旻湖. 非甾体类消炎药对胃粘膜的损伤及替普瑞酮预防作用的实验研究[J]. 中华医学杂志,2006,86(40):2868-73.

[6] Takeuchi K. Pathogenesis of NSAID-induced gastric damage；importance of cyclooxygenase inhibition and gastric hypermotility[J]. World J Gastroenterol,2012,18(18):2147-60.

[7] Higuchi K,Umegaki E,Watanabe T,et al. Present status and strategy of NSAIDs-induced small bowel injury[J]. J Gastroenterol,2009,44(9): 879-88.

[8] de Abajo FJ,Garcia Rodriguez LA. Risk of upper gastrointestinal bleeding and perforations associated with low-dose aspirin as plain and enteric-coated formulations[J]. BMS Clin Pharmacol,2001,1:1.

[9] Hernandez-Diaz S,Garcia Rodriguez LA. Cardioprotective aspirin users and their excess risk of upper gastrointestinal complications[J]. BMC Med,2006,4:22.

[10] Papatheodoridis GV,Sougioultzis S,Archimandritis AJ. Effects of Helicobacter pylori and nonstemidal anti-inflammatory drugs on peptic ulcer disease: a systematic review[J]. Clin Gastrointestinal Hepatol,2006,4(2):130-42.

[11] Huang JQ,Sridhar S,Hunt RH. Role of Helicohactor pylori infection anti-inflammatory drugs in peptic-ulcer disease:a meta-analysis[J]. Lancet,2002,359(9300):14-22.