冠状动脉药物洗脱支架置入术后双联抗血小板治疗的时间

李俊峡，吴龙梅，田新利

1977年美国医生Gruentzig进行了世界上第一例经皮冠状动脉腔内成形术（PTCA），此后以PTCA为基础的经皮冠状动脉介入治疗（PCI）技术迅速发展。目前PCI术后主要面临两方面问题，一是支架内再狭窄，二是支架内血栓。近年来采用药物洗脱支架（drug-eluting stents，DES）发现其有效地降低了再狭窄[1]，FIM、RAVEL、RESEARCH、e-CYPHER、TAUXS-Ⅳ等研究均证明了DES在冠心病（CHD）介入治疗中的安全性和近、远期疗效[2]，然而与金属裸支架(bare-metal stent，BMS)相比，DES在更好的防止支架再狭窄的同时却延迟了支架的内皮化进程[3]，增加了支架血栓形成的整体风险，特别是易形成极晚期支架血栓而增加死亡及心肌梗死的风险[4]。因此抗血小板治疗成为临床关注的问题。阿司匹林联合噻吩吡啶类药物治疗减少早期支架血栓发生事件的价值毋庸置疑，虽然指南推荐置入DES后，双联抗血小板（DAPT）的持续时间应至少持续12个月[5]，但是目前的临床研究仍未得出一致的意见，DAPT最佳疗程仍是大家关注的焦点，延长DAPT时间是否能降低极晚期支架血栓形成的风险仍不确定。

1 双联抗血小板时间仍存在争议

既往研究表明，过早停用DAPT是导致DES后支架血栓形成的重要因素[6]，因此许多临床医生倾向于在DAPT 12个月的基础上继续延长时间，以降低缺血事件的风险。但相对于单独使用阿司匹林，双联抗血小板不但增加了出血风险，而且增加了费用。而目前循证证据对于双联抗血小板的最佳时间仍相互矛盾，因此，对于置入DES的患者在DAPT 12个月后是否继续DAPT，临床医师一直有困惑。

CREDO 研究[7]表明延长氯吡格雷治疗在1年时，通过降低重大事件（如死亡、急性心肌梗死或卒中）对PCI治疗的患者具有有利的影响。2009年发表的TYCOON 研究[8]比较了不同DAPT 持续期对BMS和DES置入患者的影响。随访四年，虽然患者临床事件率[包括心源性死亡、靶血管重建（TLR）、心肌梗死]两组相当，但支架内血栓发生率12个月组（2.9%）和24个月组（0.4%）比较有统计学差异。Eisenstein研究[9]也提示DAPT 12个月以上能够减少不良事件的发生。上述研究支持延长双联抗血小板治疗时间，但是也有不同的声音。Gwon等[10]研究中，1443例患者被随机分为持续氯吡格雷治疗6 个月和12 个月两组。结果并未发现两组临床结果的显著差异。韩雅玲教授在2012年3月中国介入心脏病学大会上公布了CAREATE研究5年的进展，该项研究为大规模、多中心、前瞻性、注册性研究，入选“真实世界”临床实践中冠心病患者2077例，所有患者仅置入DES，5年随访发现接受6个月DAPT和12个月DAPT的患者主要心血管事件（MACE）发生率和支架内血栓发生率均无统计学差异。Park等[11]研究中，2071例接受DES治疗的患者被随机分为氯吡格雷治疗12个月组和12个月以上组，在19.2个月的随访中期时，仅有32例患者达到主要缺血性事件终点，4例患者发生严重的出血性并发症，研究结果提示两治疗组间未见显著性差异。EXCELLENT研究[10]观察了DES术后DAPT 6个月与12个月，入选1372例患者，结果显示DES术后6个月与12个月DAPT主要终点（心源性死亡、心肌梗死、TLR）无明显差异。PRODIGY研究[12]随机入选了2701例DES患者，比较DAPI 6个月与24个月的效果，平均随访19.2个月，结果示两组死亡、心肌梗死和心脑血管事件发生率无统计学差异，而DAPI 24个月组出血事件明显增加，从而提示DAPI时间延长并不代表获益的增加。

尽管类似的试验很多，但是有关DAPT 最佳时间的研究还远未结束。一些正在进行的大规模的随机化临床试验正在试图解决这一问题，这些令人期待的研究结果将在未来的几年内发表。

2 指南建议

2011年中国PCI指南[13]、2012年ESC STEMI指南[5]和2012年ACCF/AHANSTEMI/UA指南更新均推荐PCI术后DAPT治疗维持12个月（ⅠB）。2012年ESC公布的PROTECT三年随访结果也证明双联抗血小板药物防止支架内血栓的重要性。而过早停用DAPT等因素可能是导致迟发支架内血栓的重要原因[14]。

3 临床选择

根据当前循证证据及指南，DES之后患者中DAPT的持续时间一般为12 个月，如将DAPT延长需要考虑支架血栓形成的高危风险因素，在Iakovou等[15]研究中除中断抗血小板治疗是DES血栓形成最强的独立预测因子外，其他独立预测因素还有肾功能衰竭、糖尿病、低左室射血分数（LVEF）。其他相关因素还有女性、高龄、急性冠脉综合征（ACS）等[16]，近期的数项研究发现，与DES血栓形成的局部病变因素有多支或多处病变、长病变、小血管病变、再狭窄病变、钙化病变、慢性闭塞病变等[16,17]。最近Urban等[16]和Fujii等[18]的研究提示支架膨胀不全、残余狭窄以及术后持续的慢血流等与血栓形成有关。临床面对的患者病情常复杂多变，临床大夫既要遵循指南，又要不断探索和创新。需要平衡诸如临床因素（糖尿病、ACS、肾功能衰竭、LVEF降低、30天内发生MACE、心肌梗死、对支架药物过敏、抗血小板药物抵抗）、病变因素（C型病变、分叉、钙化、多支、完全闭塞、小血管及其病变、桥血管病变）、技术因素（置入支架后血流缓慢、支架未充分扩张、残余夹层、采用Crush技术）或出血的高危因素（老年、低体重、高血压、肾脏疾病、脑卒中史）等，心内科医生应根据这些因素综合判断以选择个体化DAPT时间，而不是根据正在进行的这些临床实验的研究结果决定DAPT时间。同时针对不同的DES可能也需要考虑不同的双抗时间。最近Gregg Stone博士于2012年ACC报导Xience支架血栓发生率较低，并获欧洲统一认证（CE），最短只需3个月的双联抗血小板治疗。

4 未来希望

目前，DES置入患者术后最佳的DAPT时间仍不确定，正在进行的随机化临床试验将为DAPT应用时间提供一些依据，但不论结果如何，其并不能为个体提供合适的DAPT时间，因此对于不同个体需要个体化分析，以平衡支架血栓形成风险和出血风险。新的影像学技术为选择DAPT时间带来了新的希望，例如光学相干断层扫描技术（optical coherence tomography，OCT）可以通过评价DES后支架覆盖范围及内皮化程度，为选择DAPT时间提供有用的信息。

因此，尽管存在争议，目前各国指南均推荐置入DES后DAPT至少12个月，但临床应个体化，并注意关注血小板功能及基因检测，对高血栓风险者可适当延长DAPT时间，而对于出血风险高者应缩短DAPT疗程，即要平衡血栓与出血风险以综合判定DAPT的时间。

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