中药防治肺心病实验研究进展

2013-01-22浙江省立同德医院药剂科杭州310012

浙江中西医结合杂志 2013年1期

应茵黄萍羊波浙江省立同德医院药剂科杭州310012

中药防治肺心病实验研究进展

应茵黄萍羊波浙江省立同德医院药剂科杭州310012

肺心病中药实验研究

肺心病即慢性肺源性心脏病，是指由于肺组织、肺动脉的原发性病变，使肺血管阻力增加，肺动脉压力升高，从而造成右心负荷加重，右心室肥大，最终发生右心功能衰竭的一种继发性心脏病。治疗肺心病的关键在于控制肺动脉高压、抑制心力衰竭的进行性改变。众多研究表明，中药控制肺动脉高压，治疗肺心病有较好的作用，本文对中药防治肺心病的实验研究进展作一综述。

1 单味药防治肺心病的研究

1.1 白花前胡周荣等[1]用野百合碱诱导大鼠慢性炎症性肺动脉高压模型，观察白花前胡对其肺血流动力学参数和血液流变学特征的影响，并进行相关性分析。结果显示白花前胡可显著降低野百合碱诱导的肺动脉高压、血液的表观黏度、还原黏度及红细胞聚积指数，并且血液表观黏度与肺动脉高压之间存在显著的正相关性，这不仅为白花前胡有效降低慢性炎症性肺动脉高压大鼠的肺动脉高压的机理提供了科学依据，还为临床上通过采用改善肺微循环的方法治疗肺动脉高压提供了合理的解释。王秋月等[2]研究发现内皮素-1的合成与分泌可能与慢性缺氧性肺动脉高压有关，而白花前胡提取物降低肺动脉高压的作用与抑制内皮素-1合成或分泌的某些环节有关。

1.2 白藜芦醇又名虎杖苷，陈莉延等[3]研究发现低氧+白藜芦醇苷组的mPAP、R/（L+S）、肺血管管壁面积占血管总面积的百分比、管壁厚度占血管外径的百分比、突变型p53基因表达情况较单纯低氧组均明显降低，而肺血管管腔面积占血管总面积的百分比明显升高。结果表明白藜芦醇苷可有效降低肺动脉压，延缓大鼠慢性低氧性肺动脉高压进程，推测其机制可能与抑制突变型p53基因表达及细胞增殖，有效抑制肺血管的重建有关。杨丹莉[4]通过野百合碱诱导的肺动脉高压大鼠模型研究白藜芦醇对肺心病的作用机制，发现白藜芦醇通过上调Bcl-2抗原、下调Bax抗原表达、保护心肌细胞线粒体、降低右心室后负荷抑制右心室心肌细胞凋亡，通过增加肺毛细血管数量，抑制 PASMCs增殖以及改善肺动脉重构来抑制野百合碱诱导的肺动脉高压。而其抑制右心室重构的作用与上述抑制作用相关。苗青[5]研究发现虎杖苷可有效降低低压低氧大鼠的肺动脉平均压，减轻右心室肥厚，改善肺小动脉结构重建，增加血清、肺组织中NO含量，增强NOS活性。黄美健等[6]发现虎杖口服液能降低COPD伴肺动脉高压患者的肺动脉压力，降低血栓素B2水平，从而达到抑制血小板聚集和血栓形成的治疗目的。

1.3 红景天白玛康卓等[7]以高原自然环境下建立的肺动脉高压大鼠为模型，观察了藏药红景天粗提液（10mL/kg）对其灌胃治疗后，平均肺动脉压、右心肥大指数、肺小动脉超微结构以及肺小动脉壁血管内皮生长因子的表达情况。结果发现治疗组肺小血管病理改变明显减轻，红景天30天治疗组肺动脉高压、右心肥大指数、血管内皮生长因子蛋白表达均低于模型组（P＜0.05），从而表明藏药红景天可能通过抑制血管内皮生长因子的表达来降低大鼠高原性肺动脉高压，从而起到一定的治疗作用。

1.4 粉防己碱孟辉等[8]以野百合碱诱导的肺动脉高压大鼠为模型，采用免疫组化的方法观察了粉防己碱对大鼠肺小动脉中膜平滑肌细胞PDGF-A、B表达的影响。结果显示，PDGF-B在粉防己碱组的表达明显减弱（P＜0.01），而PDGF-A的表达无显著性差异（P＞0.05）。说明粉防己碱抗血管平滑肌细胞增殖、抑制肺动脉高压血管构形重建是通过抑制PDGF-B的表达完成。

1.5 葛根素吴军等[9]以野百合碱诱导的肺动脉高压大鼠为模型，对从大鼠肺组织中提取的总蛋白质进行双向电泳分离、完成指纹图谱，并用串联质谱和NCBInr数据库对蛋白质进行分析、检索、鉴定。对鉴定蛋白质分析的结果显示，葛根素干预组相对于野百合碱组，mPAP、[RVP（LV+S）]%、PAMT均显著下降（P＜0.05），表明葛根素可抑制野百合碱引起的肺动脉高压、肺血管重建与右心室肥大。在通过双向凝胶电泳、串联质谱鉴定及数据库检索时发现葛根素干预组能迅速下调钙网蛋白前体的表达使之恢复正常水平，推测葛根素抑制肺动脉高压形成可能与钙网蛋白前体有关。

1.6 槲皮素高汉华等[10]对野百合碱诱导的肺动脉高压大鼠皮下注射槲皮素，20天后观察大鼠平均肺动脉压、肺组织形态学的改变及肺血管增殖细胞核抗原增殖度的变化情况，并计算右心室肥大指数，肺中小动脉管壁厚度占血管外径的百分比和肺动脉管壁面积/管总面积的百分比，结果显示，槲皮素组的上述指标较模型组均显著下降，说明槲皮素是通过降低大鼠肺血管增殖细胞核抗原表达、抑制肺部炎症和肺血管重建而起到治疗大鼠肺动脉高压的作用。

1.7 雷公藤甲素魏丽[11]在研究雷公藤甲素对大鼠左肺切除加野百合碱诱导肺动脉高压模型的影响时发现，雷公藤甲素能延缓大鼠的肺动脉高压和右心室肥厚，并通过抑制新生内膜形成、中膜平滑肌增殖肥大和无肌性血管的肌化来达到抑制肺血管重构的目的。实验中，雷公藤甲素连续和延续两种治疗方案均疗效显著，其中前者疗效更为突出。林伟等[12]采用野百合碱致肺动脉高压大鼠模型研究发现雷公藤甲素能抑制肺动脉中尾加压素2ò，从而达到降低大鼠肺动脉压力的目的，且随浓度增高作用增强。以上研究探讨了雷公藤甲素降低肺动脉高压、治疗肺心病的可能机制，为雷公藤甲素的临床应用提供了科学依据。

1.8 姜黄素廖华[13]以野百合碱诱导的肺动脉高压大鼠为模型，观察姜黄素对肺动脉高压大鼠的影响情况。结果显示，肺动脉高压大鼠的肺动脉压力和右心室/体质量均显著降低，肺血管的管壁增厚、管腔狭窄的程度均显著减轻，分析姜黄素可能是通过调节肺血管重构对野百合碱诱导肺动脉高压大鼠产生保护作用。在研究姜黄素对大鼠肺微血管平滑肌细胞周期和增殖能力的影响时，通过培养纯度较高的大鼠肺微血管平滑肌细胞来观察不同剂量的姜黄素干预细胞后细胞增殖和细胞周期的变化情况，分析结果表明，姜黄素可能通过下调p300活性和上调p53相关信号通路来抑制肺微血管平滑肌细胞的增殖，使细胞周期停滞在GO/Gl期。

1.9 苦参碱王新[14]采用野百合碱诱导的肺动脉高压大鼠为模型，观察了大鼠右心室收缩压、右心室肥厚指数、肺指数、±dP/dtmax、心肌肌钙蛋白含量等，结果显示给药组上述指标较模型组均明显改善。说明苦参碱对野百合碱诱导的大鼠肺动脉高压有保护作用，并通过研究发现这种保护作用是通过调控AD⁃MA/DDAH2信号通路，恢复eNOS的表达水平，改善内皮功能来完成的。裴莹子[15]研究发现氧化苦参碱对野百合碱致大鼠肺动脉高压及右心衰竭具有的保护作用与抑制肺血管重构及降低血清中cTn-I水平有关，同时研究发现氧化苦参碱通过调控Akt/eNOS信号转导通路以及通过增加肺组织中DDAH2含量来降低血清中ADMA水平，促进eNOS的竞争性抑制剂ADMA的分解代谢，进而恢复一氧化氮的水平而发挥抗肺动脉高压作用。

1.10 三七总皂苷张济周等[16]以三氯化铁所致肺纤维化肺心病兔为模型，观察了肺心病兔Cathepsin B蛋白的表达及肺组织的病理变化。结果表明三七总皂苷能有效抑制肺纤维化，降低支气管上皮细胞和肺泡上皮细胞的蛋白表达，减轻致纤维化因素对肺间质、肺部细小动脉及肺泡壁的病理损伤，为开发有效的副作用少的肺心病临床用药开辟了一条新途径。

1.11 稳心草黄酮类化合物戴恩来等[17]采用四氮唑蓝比色法测定肺动脉平滑肌细胞增殖、流式细胞仪检测细胞周期、双抗体夹心ABC-Elisa法测定PDGF的变化。结果表明稳心草黄酮类化合物可显著抑制肺动脉平滑肌细胞增殖、下调细胞外PDGF的水平。研究为稳心草黄酮类化合物开发成治疗肺动脉高压药物提供实验依据。

1.12 吴茱萸提取物高永双等[18]采用野百合碱致大鼠肺动脉高压模型，观察吴茱萸提取物对右心室收缩压、右心室肥厚指数、肺质量/体质量，肺组织HE.染色观察肺小动脉形态学的改变等的影响，结果显示上述指标均显著降低，表明吴茱萸提取物通过减轻肺动脉重构、降低肺动脉压力对大鼠右心室肥厚产生明显的防治作用

1.13 银杏提取物李娟莉等[19]以常压低氧肺动脉高压大鼠为模型，观察银杏提取物银杏酮酯对其血管内皮损伤的保护效应。分析结果表明采用银杏叶提取物银杏酮酯治疗后可改善参与氧化反应系列酶失衡的状况，减少肺血管内皮损伤，改善肺动脉高压状态。研究探讨了银杏叶提取物银杏酮酯的作用机制，为其临床应用提供了一定的实验依据。

2 复方治疗肺心病的研究

2.1 保肺定喘汤周忠辉等[20]以野百合碱诱导肺心病大鼠为模型，观察保肺定喘汤对肺心病大鼠肺血管重构的影响，结果显示不同浓度的保肺定喘汤均能使肺心病大鼠的肺小动脉管壁变薄，管腔变大，提示其能减轻肺心病大鼠的肺血管重构，同时管壁内胶原纤维及α-SMA表达明显减少，提示其作用机制可能与抑制α-SMA和胶原纤维在肺小动脉管壁内的表达有关。骆仙芳等[21]用野百合碱致肺心病大鼠模型，观察保肺定喘汤对肺血管重构大鼠血管内皮细胞生长因子（VEGF）的影响，采用ELISA法测定血中VEGF水平，RT-PCR测定肺组织VEGF mRNA含量，右下肺行HE及免疫组化染色观察肺小动脉病理改变及VEGF表达，结果显示不同浓度的保肺定喘汤均能使VEGF的表达水平下降，提示保肺定喘汤减轻肺血管重构的机制可能与降低VEGF的表达有关。

2.2 肺康颗粒刘小红等[22]以缺氧叠加静脉注射三氯化铁建立的缺氧性肺动脉高压大鼠为模型，研究肺康颗粒对模型大鼠血管内皮损伤的保护作用。给药后检测血浆内皮素（ET）、血清超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）含量和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）活力等指标，结果显示上述指标均明显降低，提示肺康颗粒减少肺血管内皮损伤及治疗肺动脉高压的机制可能与调节缺氧肺动脉高压形成过程中的系列酶和某些生物活性物质有关。

2.3 肺心平吕晓东等[23]以野百合碱诱导肺心病肺动脉高压大鼠为模型，观察大鼠肺动脉压的变化及肺动脉ET和NOSmRNA的表达情况，结果显示，肺心平能明显降低大鼠的肺动脉压，使肺动脉ETmRNA表达减少，NOSmRNA表达增加（P＜0.05～0.01），提示肺心平治疗肺心病的作用机制与肺动脉ETmRNA及NOSmRNA的表达相关。杨莺等[24]同样采用野百合碱致肺心病大鼠模型研究肺心病肺动脉高压的作用机制，结果发现肺心平可能是通过降低肺心病肺动脉高压大鼠血中ET水平，升高NO水平，调节NO/ ET释放平衡，改善内皮功能来达到治疗肺心病肺动脉高压的目的。

2.4 肺心清胶囊采用家兔复制肺心病模型，李青等[25]研究发现肺心清胶囊对肺心病脏器损伤的保护作用。张济周等[26]发现肺心清胶囊能改善肺心病所致肺泡壁增厚，纤维结缔组织增生，部分毛细血管腔闭塞，肺动脉中膜平滑肌间质纤维结缔组织增生，肺动脉壁增厚，胶原纤维增生，肺组织纤维化等肺损伤情况，为肺心清胶囊在临床应用提供了病理学基础。

2.5 肺心舒曲妮妮[27]以野百合碱诱导的肺心病肺动脉高压大鼠为模型，分别考察了肺心舒对大鼠肺血管内皮功能、肺血管重塑的影响及肺心舒对肺组织VEGF、TGF-β1/Smad4传导通路分子表达的影响。结果表明肺心舒对野百合碱诱导的大鼠肺动脉高压的预防保护作用可能与其降低大鼠血浆ET-1、增加NO表达及抑制调节VEGF和TGF-β1的表达及其Smad4蛋白信号转导通路有关。

2.6 丹葶肺心颗粒魏菲等[28]采用三氯化铁致家兔肺心病模型、肾上腺素致大鼠急性肺水肿模型、小鼠腹腔毛细血管通透性试验、小鼠耐缺氧能力试验等观察丹葶肺心颗粒对肺心病的治疗作用。结果发现丹葶肺心颗粒可以改善家兔的肺心病体征，缓解大鼠急性肺水肿的症状，抑制小鼠腹腔毛细血管通透性的增加，增加正常小鼠及注射异丙肾上腺素小鼠的耐缺氧能力。

2.7 益肺活血汤梁启军[29]以三氯化铁致肺心病家兔为模型，研究益肺活血汤对肺心病的作用机理。结果显示，在心、肺形态学特征方面，益肺活血汤具有良好的疗效；在血管活性物质方面，使血清中NO含量明显提高（P＜0.01），血液中Angn、ET含量及TX⁃AZ/PGIZ比例降低（P＞0.05），对TNF-α无影响（P＞0.05）。在细胞增殖方面，益肺活血汤能促进肺组织细胞增殖（P＜0.05），但未观察到凋亡现象。在肺组织ATPase方面，能明显提高肺组织Na+-K+-ATPase的活性（P＜0.01），对Ca2+-Mg2+-ATPase活性无明显作用（P＞0.05）。

3 结语

综上所述，中药用于防治肺心病的机制，主要是通过改善肺微循环，抑制肺血管重建，抑制右心室重构，增加血清、肺组织中NO含量，增强NOS活性，抑制血管内皮生长因子的表达等来实现。从中发现，中药治疗肺心病肺动脉高压的实验研究，已经取得了很大的进步。然而研究中依然存在诸多不足之处，例如对于肺心病的疾病基因学和分子生物学机制研究不够深入；对肺心病的研究主要局限于针对肺血管结构本身的问题上，而没有建立起一套针对肺心病右心功能治疗效果、功能改善的评价体系；此外，以单体有效成分为主开发的药物依然很少，大部分治疗肺心病药物还停留在复方剂型和粗提物上，缺乏疗效显著、成分单一的药物。相信随着研究的深入，必将进一步了解肺心病的发病机制，从而研制出疗效显著、副作用少、愈后良好的药物，为中药治疗肺心病开辟新的天地。

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