急性缺血性中风的中西医治疗研究进展1）

2013-01-22刘泰，钟洁

中西医结合心脑血管病杂志 2013年2期

刘泰，钟洁

中风现已成为我国城市和农村人口的第一位致残和死亡原因，随着人口老龄化和经济水平的快速发展及生活方式的变化，中风发病率有逐年增多的趋势［1］，其高发病率、高致残率、高致死率、高复发率，严重威胁人民生命和健康生活质量，同时给家庭和社会带来了沉重的经济负担。缺血性中风是中风中最常见的类型，约占70%，中西医都将该病的治疗作为重点研究方向，近几年取得了较大进展，现综述如下。

1 西医治疗

目前，一方面我们对缺血性中风机制的了解越来越深入，另一方面，有效的治疗手段仍然缺乏，尽管在基础研究上已取得多种有希望的治疗方法，而临床试验的结果却令人难满意。现今急性缺血性中风的治疗方法有：限制梗死扩大和保护半暗带，即主要通过超早期溶栓后血管再通限制梗死扩大，使用神经保护药物保护半暗带［2］。

从理论上讲，迅速复流再通是急性缺血性中风治疗成功的前提［3］，因此临床首选还是以溶栓为主，虽然溶栓在一定程度上改善了缺血性中风患者的临床预后，但应用中存在着出血的危险和其他诸如时间窗的限制［4］，加之梗死导致损伤的级联反应和综合因素，使提高缺血性中风的临床疗效遇到困难。

1.1 复杂的损伤级联反应脑缺血损伤的复杂性主要表现在：脑缺血类型的复杂性（包括局灶的或全脑的，完全的或不完全的，短暂的或永久的）和脑缺血损伤分子机制在时空变化上的复杂性以及各作用因子间相互影响的复杂性［5］。因此，迄今为止没有一种理论能完全阐明脑缺血的损伤机制。

近年来研究表明，脑缺血损伤的病理机制是一种损伤级联反应，涉及4个阶段，即兴奋性氨基酸毒性释放，梗死区周围去极化，炎症和程序性细胞死亡［6］。

脑缺血损伤的分子机制十分复杂，各分子的作用并非孤立的，而是相互影响的。当损伤作用强于保护作用，就会出现脑缺血损伤的一系列病理变化。

1.2 短暂的治疗时间窗在对缺血发生、发展病理机制的深入理解中衍生出治疗时间窗的概念。研究发现，脑缺血损伤包括病灶中心的坏死灶及其周围的缺血半暗区。缺血半暗区的结局通常有两个：一是经有效的治疗使其转为正常，二是继续恶化最终成为坏死灶。从治疗角度讲，目前所有措施均是针对缺血半暗区。如未给予任何治疗措施，脑缺血损伤后的半暗区继续恶化最终导致坏死的自然过程通常为3h～4.5h［7］，此时间被认为是治疗时间窗即最佳治疗时间。

按照Pulsinlli等［8］的观点，缺血性中风发病后，要使某种治疗方法能够减轻脑损伤的程度，促进机能恢复，改善长期预后，必须在一个限定的时间内进行，并将这一容许的时间界限称为有效治疗时间窗。

影响溶栓适应证选择的主要因素是治疗时间窗过于狭窄。目前对时间窗争议较大［9］，一些学者提出不同患者缺血程度不同，治疗时间窗应有所差别。STAIR在神经保护剂的临床前研究规范中建议，评价药物的疗效，应该在卒中发作后给药，并在治疗时间窗有效［10］。临床上无论溶栓治疗还是神经保护治疗，在有效时间窗内开始给药可以有效减轻损伤，而超出此时间窗的治疗，无明显疗效。

1.3 神经保护剂应用神经保护剂治疗的主要目的是干预前述脑缺血发生的病理生化级联反应过程，防止或延迟细胞死亡。目前主要的神经保护剂与治疗有：兴奋性氨基酸受体拮抗剂、炎性反应抑制剂、钙离子通道阻断剂、钠离子通道阻断剂、钾离子通道激活剂、抗氧化剂及自由基清除剂、GABA受体拮抗剂、5－羟色胺受体拮抗剂、半胱天冬酶抑制剂、NMDA受体拮抗剂、亚低温苯巴比妥类药物诱导麻醉等［11］。具体的神经保护策略主要有：①兴奋性氨基酸受体拮抗剂：如 MK－801作为甲基－D－天门冬氨酸拮抗剂，可以抑制钙离子内流，能缩小缺血性病灶，明显减轻神经元的损伤［12］。②钙离子通道阻断剂：如尼莫地平是临床应用最广泛的钙离子通道阻滞剂，以往认为能减轻缺血性脑损伤，对神经元有保护作用［13］。③抗氧化剂及自由基清除剂，例如维生素C、辅酶Q10、褪黑素等。④炎性反应抑制剂。⑤其他，如神经营养因子、益智剂等也曾作为神经保护的方法进行研究。尽管神经保护剂种类繁多，发现的药物数以百计，但经常规途径的神经保护药物治疗脑缺血性损伤的效果不理想［14］，临床无效或效果很差，而有些药物因严重副反应，限制了临床应用［15］。

单一神经保护剂治疗急性缺血性脑卒中的不良反应，剂量和疗程，治疗时间窗等多种原因是造成临床无效的关键因素［16］。脑缺血后损伤机制复杂，有多个病理生理环节参与，单一神经保护剂的疗效受到限制，联合应用作用于缺血后级联反应不同环节的神经保护剂，共同阻断脑缺血的发病机制，达到脑保护的目的，成为神经保护剂研究的新方向［17］。早期用神经保护剂可为溶栓治疗赢得治疗时间，减少再灌注引起的并发症［18］。

1.4 干细胞疗法神经干细胞（NSC）移植不仅应用于治疗神经变性疾病，而且用于治疗脑缺血损伤。目前应用神经干细胞治疗脑缺血策略有移植外源性和激活内源性NSC两条途径［19］。由于目前对NSC分化诱导机制的尚不十分清楚，实际应用中仍然存在着诸如免疫排斥等诸多问题。

干细胞移植治疗脑缺血损伤是具有潜力的治疗方法，但干细胞治疗成功与否取决于多种因素：脑缺血状态，包括部位、范围、程度；供体细胞在移植前后的生存能力；技术问题，包括细胞的分离、培养、定点移植，以及生长因子是否能在体内诱导神经干细胞增殖、迁移和分化成为特定的细胞表型等；在骨髓移植治疗中由于基质中存在许多基质细胞及各式因子，因而需分清是何种细胞和因子在起主要作用［20］。干细胞治疗脑缺血损伤是一极具前景的研究方向，但要将这一技术真正应用于临床，许多问题尚待解决。

随着分子生物学研究的不断深入，发现不仅在胚胎脑中而且在成年哺乳动物脑内均存在神经干细胞，这些细胞具有自我更新、繁殖、多向分化潜能，因而日益受到重视。研究发现在脑缺血时脑内自身的神经干细胞有活化、增殖现象。内源性NSC具有明显的优势：不存在伦理问题；无免疫原性；治疗实施简单易行；无动物致病基因干扰的可能；无致瘤性；通过激活内源性NSC具有一定的治疗潜能；应用内源性NSC，有利于制定合理的治疗规范和评价体系。因而应用内源性NSC治疗脑缺血成为当前新的研究热点。

2 中医治疗

中医药的理论基础是整体观，形神统一，辨证论治。中医理论是一个唯象的功能原理系统，与西方传统的还原论思想明显不同。在新世纪和复杂性科学兴起的新形势下，中医药有可能与复杂性研究相互结合，取得新的进展。

2.1 缺血性中风发病机制的复杂性和发病后复杂的损伤过程，与中医整体观念下的辨证论治有吻合之处缺血性中风的病理生理改变是一个动态发展过程，其各阶段的临床表现有所差异，而且由于每个患者就诊距发病的时间不同，必须分期辨证治疗。这样中医药可以很好地介入。

有学者认为，缺血性中风的中西医结合治疗也存在治疗时间窗的问题，醒脑开窍法和祛风通络法为中风超早期及急性期治疗的首选方法，活血化瘀法为中风坏死、软化和恢复期的治疗方法，而平肝潜阳法主要针对中风原发病的治疗，应与其他各法联合应用［21］。

2.2 中药多靶点、多效应的特征使之将对抗、补充、整合调节融为一体近年来，中药及方剂多组分、多靶点、多效应的作用特点有了较多研究。

中医药治疗中风病既阻抑脑缺血级联反应的损伤，又调动机体自身的修复能力，作用于中风病的早期和恢复期的多个环节，具有改善微灌流、减轻脑损害、保护神经细胞作用，还能促进神经元机能联系的重建［22］。

脑缺血后，机体也会做出应激反应，主动地产生神经保护作用，这种机体内在的对抗机制使机体能耐受一定程度的缺血损伤。如事先短暂的缺血或预适应可动员机体内在的防护能力，从而对随后的严重缺血产生保护作用。而延长脑细胞耐受缺氧的时间和加强复流再通后脑细胞在复杂的病理生理过程中的生存能力，也就延长了脑缺血的治疗时间窗，是治疗成功的基本保证。研究表明中医药不仅可以对抗阻断级联反应中的某一或某些病理环节，而且重点在于能够调节内源性活性物质的释放［23，24］。

2.3 中医药在疾病发生、演变、干预治疗中发挥“扳机样”作用“未病先防、既病防变”是中医药治疗学的特色，在脑缺血发生发展过程中，每一个阶段都应该应用中医药。有研究表明，具有清热泻火作用中药黄芩、栀子的提取物黄芩苷、栀子苷可诱导神经干细胞特异性分化成非成熟神经元，与具有活血化瘀作用中药三七提取物三七总皂苷及补气作用中药黄芪提取物黄芪甲苷联合应用，可以明显提高成熟神经元比例。并明确提出不同治则中药针对损伤后神经再生不同阶段进行干预促进神经再生的观点［25］。

尽管中药发挥效应属于“多因微效”［26］，是多个弱效应的整合作用，但疗效却是明确的。事实上，中药的每种作用并非孤立存在，往往是在一种启动因素的作用下，多种机制相互协同而发挥作用。而这种启动因素往往可以称其为“扳机样”作用。

3 应用前景

综观缺血性中风的发病全过程，其特点具有病理因素的复杂性和病情变化的多样性。中医药能作用于中风的超早期、早期、恢复期等多个环节，具有改善微灌流、减轻脑损害、保护神经细胞，还能促进神经元机能联系的重建等作用。中医药以整体观念、辨证给药，采用中药复方多作用靶点的特点作用于病灶，从而发挥疗效。所以研究中医药在缺血性中风中的治疗作用，如何与现代医学配合，互补不足，具有重要的研究价值［27］。

大样本的荟萃分析提示中医药防治急性缺血性中风具有巨大潜力，已经引起国际医学界关注［28］。来源于中医药的神经保护剂研发应该是中医药治疗中风的一个新切入点。受既往的影响，在病程上，中医药研究更多地涉及缺血性中风的恢复期治疗，急性期治疗相关研究近年来才得到重视［29，30］。而研究中有关中药有效成分的研究较少，多数实验设计针对的是一个成方，能在中药或复方中提取出有效成分进行研究的凤毛麟角。由于中药成分的复杂性及科研手段的局限性，多数研究仅限于证明中药在某个病理环节上有作用，而未能阐明其作用机制。在脑缺血损伤中药神经保护机制研究中，应尽可能选择结构清楚、纯度较高的中药有效成分，才会有所突破，促进创新中药的诞生。

中西医结合治疗在缺血性中风急性期的治疗中具有广阔的前景。中医的辨证论治，依据四诊八纲、脏腑辨证；西医则分类、分型、分期辨证，内容不同，但两者整体观念、动态观点是一致的。从治疗效果讲，着眼点不同，疗效标准不同，西医讲实验指标，中医讲功能症状，但都具有效性，因此必将是长期并存［31］。其虽具中国特色，但大多缺乏顶层设计的规范指导。治疗方法多样性的主要原因是现有治疗方法的安全性和有效性还不确定。在中医药防治中风的研究中，应学习和借鉴循证医学的理念和方法，通过开展大样本、随机、对照临床试验［32］，优选出具有最佳科学证据的有效治疗方法或方案，用于临床实践。

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