非去极化心脏停搏液的研究进展

陈蒙蒙（综述），黑飞龙（审校）

·综 述·

非去极化心脏停搏液的研究进展

陈蒙蒙（综述），黑飞龙（审校）

心肌保护；心脏停搏液；非去极化；超极化；极化；联合应用

在心外科手术中，心肌保护效果与手术患者的术后恢复和远期预后都有着密切的关系，而心脏停搏液则是提供良好的心肌保护效果的关键。传统的高钾停搏液因其去极化的特点可引起持续性跨膜离子流及能量消耗，导致患者术后心功能不全或心肌顿抑。近几年，有学者提出“非去极化停搏液”的概念，其主要通过使心肌细胞膜电位保持“超极化”或者“极化”的非去极化状态诱导心脏停跳。此时，细胞膜电位接近或维持在静息电位，多数离子通道处于关闭状态，减少了跨膜离子流以及为纠正紊乱的跨膜离子梯度所消耗的能量，因而能够改善患者术后心功能，提高心肌保护效果。目前，很多药物可以诱导心脏的非去极化停搏，本文主要从超极化、极化以及二者联合应用三方面对非去极化心脏停搏液的研究进展做一综述。

1 心脏停搏液概述

1.1 心脏停搏液的作用机制及分类［1-2］心脏停搏液的作用机制是通过化学诱导的方法使心脏迅速停跳，减少心脏因电机械活动所导致的能量消耗，同时减轻缺血再灌注损伤，保存心肌细胞的活性和功能，使外科医生能在清晰、安静的术野进行手术操作。根据心脏停搏时心肌细胞膜电位是否处于去极化状态，心脏停搏液可分为去极化停搏液和非去极化停搏液两大类，后者又可分为超极化停搏液和极化停搏液。

1.2 高钾去极化停搏液的特点 髙钾停搏液一直广泛应用于临床中，且有较好的心肌保护作用，但近年来随着危重患者不断增多，手术日趋复杂，对心肌保护的要求也越来越高，大量研究显示传统高钾停搏液的心肌保护效果已不能令人满意［1］：高钾停搏液因其去极化停搏的特点可使大量的离子通道和离子交换体激活，引起持续性的跨膜离子流和能量消耗，导致心肌细胞内Na+/Ca2+超载，同时加重心肌的缺血和再灌注损伤。

1.3 非去极化停搏液的特点 非去极化心脏停搏液通过使心肌细胞膜电位维持在静息电位诱导心脏停跳，减少了缺血再灌注期间心肌细胞膜各种离子通道和离子交换体的激活，避免因离子流动所致的缺血再灌注损伤和能量消耗，以及Ca2+超载和Na+超载所致的心肌和内皮损伤。目前，有多种药物可以诱导心脏在心肌细胞膜电位非去极化的状态下停跳。Chambers等［2］认为，腺苷和ATP敏感性钾离子通道（KATP通道）开放剂可诱导心脏在超极化的状态下停跳，基于这两种药物的停搏液称为超极化停搏液；而河豚毒素、普鲁卡因、利多卡因等钠离子通道阻滞剂可诱导心脏在极化的状态下停跳，基于这几种药物的停搏液称为极化停搏液。

2 超极化停搏液

超极化停搏液通过使心肌细胞膜电位发生超极化诱导心脏停跳，其作用机制为［1］：①通过激活心肌细胞膜K+通道，促进K+外流，缩短了动作电位时程，尤其是动作电位平台期，因而Ca2+内流减少，降低了心脏收缩功能，同时减轻了心肌细胞内Ca2+超载。②K+外流增加使心肌细胞膜电位超极化，将膜电位维持在-90 mV以下而无法产生动作电位，心脏停搏在舒张期。目前，超极化停搏液中常用的停搏药物主要是腺苷和KATP通道开放剂。

2.1 腺苷

2.1.1 腺苷的作用机制 腺苷是一种内源性嘌呤，主要来自于ATP的降解，通过与心血管系统中的腺苷受体结合发挥作用。其作用机制为［3］：①通过兴奋心肌细胞膜的A1受体激活KATP通道，外向K+电流增加，心肌细胞膜电位发生超极化，无法产生动作电位而使心脏停搏在舒张期；②腺苷与A1受体结合通过信号转导通路降低Ca2+通道的磷酸化程度，Ca2+通道开放减少使Ca2+内流减少，从而降低心脏的收缩功能。基于这两种作用，腺苷可诱导心脏停搏在舒张期。

2.1.2 基础与临床研究 腺苷作为一种心脏停搏剂或心脏停搏液中的一种添加成分，具有良好的心肌保护作用。Mantovani等［4］在鼠离体心脏灌流的研究中，应用腺苷作为St.Thomas停搏液的添加剂，发现其能缩短心脏停搏的时间，降低肌酸激酶的水平，减少再灌注期间心率的波动，提高心肌的保护效果。Jakobsen等［5］提出腺苷取代停搏液中的高钾诱导猪的心脏停搏，能够增加冠脉血流并且保护内皮超极化因子介导的血管舒张作用，从而改善心肌保护作用。Liu等［6］进行的临床研究发现使用添加腺苷的高钾停搏液诱导心脏停跳，能够降低肌钙蛋白水平，减少白介素（IL）-6、IL-8等炎性因子的释放，显著减轻对线粒体的损伤，提高心肌保护效果。但Ahlsson等［7］临床研究发现在冷停搏液中添加高浓度腺苷，与安慰剂组相比不能提高心肌保护效果。

2.1.3 腺苷的局限性 大部分研究表明腺苷作为停搏剂或停搏液的添加成分具有较好的心肌保护作用，但腺苷也存在以下限制因素：①腺苷的半衰期较短（短效性），只有大剂量使用的时候才会诱导心肌停搏（低效性），但是高剂量的腺苷会导致房室传导阻滞、低血压等副反应的产生［8］。②腺苷具有温度依赖性，其效果随着温度的降低而减弱［9］。故腺苷因具有短效性、低效性、高剂量副反应及温度依赖性等，更适合作为一种停搏液的添加成分或与其它药物联合应用。

2.1 KATP通道开放剂

2.2.1 KATP通道开放剂的作用机制 KATP通道开放剂除具有超极化停搏液的作用机制外，还可使血管平滑肌细胞发生超极化，具有舒张血管和保护内皮的作用［10］。基于以上机制，KATP通道开放剂诱导心脏在舒张期停搏，同时能够增加冠脉流量并提高心肌保护效果。

2.2.2 基础与临床研究 KATP通道开放剂（例如阿普卡林、吡那地尔和尼可地尔等）因能够提供接近生理状态的膜电位，减轻缺血再灌注损伤，提高心肌保护效果，有希望成为一种比较理想的心脏停搏药物。Steensrud等［11］发现用尼可地尔取代St.Thomas停搏液中高钾诱导猪的心脏停跳，与St.Thomas停搏液相比能显著改善心肌能量保存和心脏功能恢复。Lin等［12］在兔离体心脏灌流的研究中，发现吡那地尔作为添加成分加入高钾停搏液中，能够通过调节钙瞬态变化减少细胞内钙超载，改善心肌缺血后收缩功能，提高心肌保护效果。曾志勇等［13］应用猫的体外循环模型进行研究，发现含吡那地尔的超极化停搏液不仅能减少体外循环缺血再灌注导致的细胞坏死，而且能够抑制再灌注期间发生的细胞凋亡。在Li等［14］的临床研究中，用尼可地尔对手术患者进行预处理，能够降低患者术后血清中的肌酸激酶和肌钙蛋白，同时能够提高患者的心输出量，增强心肌保护作用。Chinnan等［15］进行的一项双盲临床研究发现，在心外科的直视手术中，尼可地尔作为高钾停搏液的佐剂能够明显缩短诱导心脏停跳的时间，提高心肌保护的效果。以上临床研究中KATP通道开放剂均作为辅助成分，目前仍无以其为基本成分的停搏液的临床研究。

2.2.3 KATP通道开放剂的局限性 以上研究证明KATP通道开放剂可作为传统停搏液的一种替代方法，但其存在以下局限性：①KATP通道开放剂具有致心律失常的作用且增加心室纤颤的发生率，这可能与KATP通道开放剂增加K+外流，缩短心肌细胞的动作电位时程以及有效不应期有关［16］。②KATP通道开放剂易导致全身低血压反应，这可能与其具有血管扩张作用有关［17］。③KATP通道开放剂的应用会增加再灌注时的心肌氧耗［18］。④KATP通道开放剂一般需要高浓度的载体，如二甲基亚砜、乙醇等［19］。这些问题的出现限制了含有KATP通道开放剂的心脏停搏液在临床中的应用。

3 极化停搏液

3.1 极化停搏液的作用机制 极化停搏液通过使心肌细胞膜电位处于极化状态诱使心脏停跳，其作用机制是［1］：直接阻滞电压依赖性Na+通道，将细胞膜电位钳定在-80～-90 mv之间，抑制动作电位的产生，使心脏在舒张期停搏。目前诱导心脏在极化状态停搏的药物主要是钠离子通道阻滞剂，包括河豚毒素、普鲁卡因、利多卡因等。

3.2 基础与临床研究 ①河豚毒素是一种选择性的钠通道阻滞剂，其能有效诱导心脏停跳，但因毒性较高一般只应用于实验［20］。普鲁卡因直接阻滞钠通道，具有抗心律失常和稳定细胞膜的作用［21］。②普鲁卡因常作为心脏停搏液的一种添加成分，存在于St.ThomasⅠ停搏液中而在St.ThomasⅡ中被去除掉，原因是有学者发现在停搏液中加入低浓度普鲁卡因几乎起不到保护效果，但高浓度会引起心率和冠脉流量的抑制现象［22］。③利多卡因能有效阻滞钠通道，诱导心脏停搏在舒张期。Bito A等［23］在鼠的离体心脏灌流的研究中，发现基于利多卡因的停搏液能够诱导心脏快速停跳并提高心肌保护效果。Yamaguchi等［24］研究表明利多卡因与镁离子联合应用于含血停搏液可诱导犬心脏有效停搏，其有效性与高钾停搏液大致相当。但利多卡因的清除主要依赖于肾脏的功能，对于手术时间延长、大剂量灌注或者肝、肾损害和心衰的患者，其肾功下降可能会引起利多卡因蓄积，即使应用低浓度的利多卡因也存在风险，故有学者质疑利多卡因使用的安全性［25］。以上是利多卡因相关停搏液的基础研究，而利多卡因相关停搏液的临床研究着重于腺苷和利多卡因联合应用的研究，将在下文中进行详细介绍。

4 联合应用

目前，国内外对心脏停搏液的研究仍在进行中，超极化停搏液与极化停搏液都存在优势与不足，若二者结合应用能够发挥协同作用，增强心肌保护效果，并且能够减少单独应用时不良反应的发生。基于这种理论，近几年研究较多且效果较好的是一种腺苷与利多卡因联合应用的新型非去极化停搏液。

4.1 腺苷-利多卡因（adenosine-lidocaine，AL）停搏液的作用机制 AL停搏液的心肌保护作用优于其他停搏液，其作用机制大概包括以下几方面［26］：①在心脏停跳的过程中，AL停搏液可以更好地保存ATP、磷酸肌酸和糖原贮备。②腺苷通过启动A1受体减慢窦房结的起搏频率，延缓房室结的冲动传导，降低心脏的收缩功能，即负性的变时、变力、变传导作用，有利于诱导心脏停跳。③腺苷和利多卡因能够关闭心肌细胞膜上的快Na+通道并将细胞膜电位保持在静息电位左右，减少了跨膜离子流，同时节省了为纠正紊乱的跨膜离子梯度所消耗的能量。④腺苷和利多卡因具有舒张冠脉血管的作用，明显降低冠脉阻力，提高冠脉血流量，有利于心功能的改善。⑤AL停搏液与高钾停搏液K+浓度存在差异，AL停搏液中K+的浓度接近人体的生理浓度，而高钾停搏液中的高浓度K+可能会损伤冠脉血管内皮，并且可能与缺血再灌注后左心功能不全相关。

4.2 基础与临床研究 在大量的实验研究中，AL停搏液的心肌保护作用主要体现在以下三个方面：①AL停搏液的心脏停搏和心肌保护作用：腺苷和利多卡因联合应用诱导心脏停搏是由Dobson等［26］首次提出，并于2005年申请专利［27］，发现其心肌保护效果明显优于传统的高钾停搏液，表现为能够缩短心肌停搏的时间，降低冠脉血管阻力，改善左心室的功能恢复等。O＇Rullian等［28］报道的病例中，一个进行第四次手术的71岁男性患者，术中使用AL全血停搏液诱导心脏停搏，体外循环时间9.8 h，主动脉夹闭为7 h，术后食道超声监测心功能没有下降，患者血流动力学稳定，监护48 h后平稳出院。Jin等［17］进行的一项临床研究中，比较中、高钾离子浓度的AL停搏液和典型高钾停搏液在先心病患儿手术中的心肌保护作用，结果表明三种停搏液的临床应用都是安全有效的，均能使心脏在2 min内停跳且没有明显的机械或电活动，但中等钾含量AL组的血清肌钙蛋白的水平明显低于高钾AL组和高钾停搏液组。②AL停搏液的心脏保存作用：一般情况下，在冷缺血保存的条件下，人的心脏保存时间限制在4～5 h。Rudd等［29-30］研究发现含钾量正常的AL停搏液在4℃和28～30℃时都能保证供体心脏保存时间长达6～8 h，并且其心肌保存效果优于KH液和Celsior保存液，能够明显提高主动脉流量、冠脉流量并能降低心脏移植和心外科手术中心肌顿抑的发生率。③AL停搏液的抗炎作用：在心脏停跳过程中，多核中性粒细胞及炎性因子的激活很可能导致患者术后心功能不全以及其他不利的后果［31］。Shi等［32］报道AL停搏液能够抑制多核中性粒细胞的功能，包括减少超氧负离子的产生，抑制黏附分子的表达和中性粒细胞的迁移等。

5 结语

目前心脏手术中危重症患者不断增多，心脏手术日趋复杂，手术时间不断延长，迫切需要进一步改善心脏停搏液的心肌保护效果，非去极化停搏液，尤其是AL停搏液，与传统的高钾停搏液相比具有广阔的应用前景，但在进入临床应用之前，仍需要在大规模的动物实验和临床实验中进行研究和探索。

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北京协和医学院中国医学科学院阜外心血管病医院体外循环科