视网膜血管瘤样增生治疗进展

薛莹 张勇进

视网膜血管瘤样增生(retinal angiomatous proliferation，RAP)是渗出性年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration，AMD)的一种新形式，由 Hartnett等［1］于1992 年首先描述，Yannuzzi等［2］于2001年予以命名。其组织学特征为:新生血管膜(neovascular membranes)起源于黄斑旁视网膜深层毛细血管，在网膜下空间延伸;疾病晚期阶段伴发脉络膜新生血管(choroidal neovascularlzation，CNV)，隐匿性居多［2］。相较于其他类型的渗出性AMD，视网膜-脉络膜血管吻合(retinalehoroidal anastomosis，RCA)出现较早，盘变前期即可出现［1］。其发生多伴有多灶性点片状视网膜内出血、视网膜内水肿及出血性色素上皮脱离(pigment epithelial detachment，PED)。RAP多发生于女性，比例大于2∶1，确诊年龄较高(平均80岁)，大多见于白种人［2］。RAP占新诊断渗出性AMD的12% ～15%，是一种侵袭性的双眼性疾病［2］。初诊时为单眼的患者，一般100%于3年内发展为双眼［3］。吲哚青绿造影(indocyanine green fluorescence angiography，ICGA)造影有助于RAP的诊断，典型表现为:造影中晚期视网膜内局灶性强荧光，即所谓的“热点”，渗出脱离区域则始终表现为弱荧光［4］。

未经治疗的RAP预后较差，大多于3～12个月内出现显著的视力下降(下降大于6行);同时，纤维瘢痕的发生比例较高(62%)。与典型的CNV不同，RAP对多种治疗反应较差，治疗后发生地图样萎缩的比例较高［5］，预后多不理想。近年来，相关学者针对RAP的治疗进行了大量的临床试验研究，现综述如下。

1 常规治疗方法

1.1 激光光凝治疗 激光治疗的原理是:在荧光素眼底血管造影(fundus fluorescein angiography，FFA)和ICGA的引导下，对病灶区进行光凝，热封闭新生的异常血管。因此，对视网膜内病变施以较强的光凝可能是控制无PED的1期和早2期RAP渗出的途径［6］。然而，由于RAP的病灶大多位于中心凹旁，直接激光光凝可能会导致永久性中心暗点的出现。同时，有研究指出，RCA的存在是直接激光光凝预后差的征兆［1，7］，特别是那些伴有PED的患眼。在疾病晚期，直接激光闭合RAP十分困难，这可能是由于RCA使新生血管的血流量更大造成的。

因此，对于距离中心凹较远的不伴有PED的早期RAP(1期、早2期)患者，可以在严格遵循造影(FFA、ICGA)的指导下，谨慎选择直接激光光凝治疗，封闭异常血管组织。

1.2 经瞳孔温热治疗 经瞳孔温热疗法(transpupillary thermotherapy，TTT)是将连续发射的810 nm红外激光经透明的眼屈光间质，加上低温(45°～60℃)、大光斑、60 s的长照射作用于视网膜或脉络膜病灶上，使新生血管内皮细胞产生细胞毒性损伤，破坏新生血管组织，最终导致异常血管封闭。治疗时，首先产生反应的是新生血管，然后才是一些正常的血管，因而对操作者有较高的要求。研究显示，TTT在治疗隐匿新CNV时，具有一定疗效［7］，中期视力稳定，但远期下降和复发依然存在［8］。由于RAP晚期伴发的CNV大多为隐匿性CNV，同时，TTT温度升高较为温和，对邻近组织损伤较小，相较于直接激光光凝，可能更加适用于接近中心凹的病灶。然而，有学者［9］报道，TTT在减轻CNV导致渗出的同时，于病灶区治疗后迅速生成盘状瘢痕的比例较高。因此，对于处于疾病早期的RAP患者，TTT能够中期稳定视力，促进视网膜内、下积液吸收，但晚期可能出现复发。对于伴有PED的患者，TTT治疗后可能迅速发生盘状瘢痕并有可能在治疗中发生急性视网膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)撕裂，不推荐作为首选。

1.3 手术治疗 随着显微手术的技术进展，为渗出性AMD的治疗提供了新的方法。目前比较常用治疗RAP的术式为滋养血管(动脉与静脉)切除术，通过截断异常血管组织的滋养与引流血管，间接关闭RAP病灶。研究［10］显示，由于1期病灶滋养血管较为隐匿，增加了手术难度，3期病灶部分已经形成盘状瘢痕或RCA，高血流量和血管深度可能使手术无效，故2期患者较为理想。术后患者中期视力有所提高，视网膜内、下积液吸收，中心凹厚度下降，取得了一定的疗效。同时，亦有研究发现，部分患者术后短期内复发，旧病灶消失的同时出现新发病灶，这可能是由于血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的持续存在导致的［11］。

因此，一般认为，手术治疗适用于2期RAP患者，治疗早中期视力有所改善，晚期可能复发，建议联合治疗控制复发。

1.4 球筋膜囊下注射曲安奈德 皮质类固醇类药物主要通过降解细胞间质，从而抑制新生血管形成［12］。曲安奈德是一种人工合成的长效肾上腺皮质激素，主要抑制血管内皮细胞的移行及血管形成。球筋膜囊下注射曲安奈德具有较好的渗透性，能够达到一定的局部药物浓度，同时还有助于减少玻璃体腔内注射药物导致的严重并发症(如眼内炎等)。在隐匿性CNV的治疗中，球筋膜下注射曲安奈德可于短期内维持视力稳定，具有一定的疗效［13］。研究显示，对于RAP，该种治疗效果不如隐匿性CNV，随访10～11个月，只有26%的患者视力维持稳定，84%的患者视力下降3行或3行以上。同时，尚且有部分患者(15%)出现眼内压升高［14］，故不推荐。

1.5 光动力治疗 光动力疗法(photodynamic therapy，PDT)于1995年首次应用于眼科，它是从静脉泵入一种特殊的光敏剂verteporfin，然后利用689 nm波长的激光照射病灶区域。由于光敏药物选择性在新生血管部位蓄积，在激光照射下，光敏药物被激活发生光化学反应，释放出大量的自由基和活性氧物质，导致内皮细胞损伤和新生血管闭塞。由于不产热，故而不会损伤邻近的视网膜和脉络膜组织，一定程度上保留了患者的中心视力［15］，克服了光凝治疗在这方面的缺点。研究显示，单纯PDT对于疾病早期的小病灶RAP或仅伴有小范围PED的RAP患者，可能具有一定的效果［16］，治疗后RAP病灶减小甚至消失，PED部分吸收;而当PED范围大于50%病灶范围时，治疗效果差，有可能加剧大病灶的自然病程，大多数眼形成扩大的盘状瘢痕或发生RPE撕裂［16］。对于治疗后患者视力的远期改善，单纯PDT可能没有明显效果［17］。同时，因为RCA形成导致的高血流量，易于冲破缺少纤维化的凝块，导致较高的复发可能［16］。

因此，单纯的PDT对RAP患者，在疾病早期(1、2期)阶段可能有一定的疗效，但有较高的中远期复发可能;对于疾病晚期或是伴有较大PED的病灶，单纯PDT治疗效果差，形成大的盘状瘢痕和发生RPE撕裂的可能性高。故虽然部分学者报道该种治疗可能可以稳定视力，但对于进展期的RAP患者，推荐PDT联合其他治疗。

2 治疗进展

2.1 玻璃体腔内注射抗新生血管药物 眼内异常血管增生是渗出型AMD发生和发展的主要原因之一，也是AMD患者视功能受损的最主要原因。目前，应用于临床的抗新生血管药物有抗血管生成药物和糖皮质激素类药物，尤其是抗新生血管生成药物更是近年来研究的热点。据报道，单一使用糖皮质激素类药物治疗RAP效果差［2］。临床上常用的抗VEGF类药物有哌加他尼钠(pegaptanib sodium)、贝伐单抗(bevacizumab)、兰尼单抗(ranibizumab)等。对于PDT、玻璃体腔内注射曲安奈德等治疗效果不佳的新生血管性AMD患者，采用玻璃体腔内注射抗-VEGF药物后，可以取得较好的疗效［18］。研究显示，玻璃体腔内注射抗-VEGF类药物单一治疗RAP可以稳定甚至改善视力［19-21］，促进视网膜水肿消退［20，22-23］，部分 PED 吸收［20，22］，中心凹厚度下降［21，23］，造影显示病灶减小甚至消失［24］。对于 3期患者，虽然中心凹厚度有所下降，但是视力未有明显改善［25］。对于PED范围较大的患者，单一使用玻璃体腔内注射抗-VEGF治疗可能效果不佳［22，25-26］。同时，部分患者出现较为严重的副反应:眼压升高、白内障生成、RPE撕裂等［26］。

因此，玻璃体腔内注射抗-VEGF类药物在治疗早期有助于改善视力，促进RAP病灶的吸收，视网膜下、内水肿消退，大多数患者中心凹厚度较治疗前明显下降。中远期部分患者出现功能下降和复发，可能需要多次注射。对于疾病晚期的病灶，单一注射治疗对视网膜功能改善不明显。在伴有较明显PED的患者，治疗效果差，存在较多较为严重的不良反应。

2.2 联合治疗 由于RAP病灶大多伴有明显的视网膜内水肿、出血性PED，RCA出现较典型的CNV要早，因而多种单一治疗效果可能不佳。近年来，研究热点多集中在联合治疗，主要包括PDT联合激素类药物注射及PDT联合抗-VEGF类药物注射。

2.2.1 PDT联合玻璃体腔内注射曲安奈德 皮质类固醇类药物通过降解细胞间质抑制新生血管形成，曲安奈德玻璃体腔内注射，无论是实验还是临床［27］，都可以抑制新生血管的发生，但是只为短期;而PDT通过激光诱导光敏剂发生光化学反应，选择性破坏病灶区的新生血管，在PDT治疗后大约1周，来源于新生血管和RPE［27］的VEGF浓度升高。目前，大部分学者选择PDT治疗后玻璃体腔内注射曲安奈德。研究显示，联合治疗有助于稳定甚至提高视力，促进病灶及渗漏吸收，部分患者PED吸收，中心凹厚度明显下降［28-30］，造影显示RAP的滋养血管消失，恢复正常血管弓解剖结构［30］。但治疗后仍存在一定的远期复发比例［29］，需要多次重复治疗。部分患者在随访后期(9个月时)出现眼压持续性升高［29］。

因此，曲安奈德可以在PDT后早期减轻炎症反应和减少VEGF表达［28］。与PDT或玻璃体腔内注射药物的单一治疗相比，PDT联合玻璃体腔内注射曲安奈德同样能够改善视网膜水肿渗出的情况，促进病灶吸收，而视力的预后优于单一治疗［28］，同时，发生严重并发症(大于1 PD的视网膜下/RPE下出血、RPE撕裂和严重的纤维化等)的比例明显下降，所需要的总治疗次数也有所下降［28］。但同时，亦有学者认为，这一治疗措施可能会在因为复发而需要多次治疗的患者中，导致明显的RPE和脉络膜毛管层萎缩［31］。

2.2.2 PDT联合玻璃体腔内注射抗VEGF类药物 PDT本身将引起VEGF上调，因而PDT联合抗VEGF药物治疗可以抑制PDT源性VEGF的产生。玻璃体腔内注射贝伐单抗在短期随访中并不能完全消退滋养血管［21］。随着病程的进展，新生血管增多，逐步形成RCA，血流动力学的改变使单一注射贝伐单抗可能需要多次才能改变RAP的解剖学病灶［2］。目前，大部分学者选择PDT前注射抗VEGF药物。研究显示，这种治疗方法可以迅速稳定和改善视力，消退水肿渗出，促进病灶吸收［32］，并减轻PDT后可能引起的视网膜水肿和维替泊芬渗漏。同时，严重的并发症，如RPE撕裂亦较少发生［33］。对于伴有严重PED的RAP患者，PDT联合抗VEGF治疗可以有效控制病情，促进PED吸收，稳定视力，而威胁视力的严重不良反应发生较少［34］。在部分患者，RAP病灶吸收消退的同时，出现了治疗后造影显示弱荧光区域增大，这可能是由于联合治疗加重了脉络膜毛细血管的光化学损伤导致毛细血管网缺血引起的。

因此，相较于PDT联合曲安奈德疗法在稳定视力、改善水肿的同时，有较高的导致眼压升高、白内障生成的比例，PDT联合抗VEGF治疗更加倾向于改善视网膜的功能［35］，部分患者视力改善更优于PDT联合曲安奈德治疗，持续的时间更长［32，34］。同时少见并发症，所需治疗次数也较前一种为少，是一种十分有前景的治疗方式。

总之，新生血管性AMD的发病率在逐年升高，作为其中的一种特殊类型，RAP无论是在自然病程还是治疗反应上都与典型的CNV有所不同。联合其他学科广泛深入研究RAP的发病机制，完善各项早期检查，开辟和联合特异性强、疗效好、不良反应少的新治疗途径，力争在RAP引起严重视力损害前得到早期诊断和及时有效的治疗，将视功能受损降低到最低程度，是未来研究的方向。

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