重视慢性阻塞性肺疾病的合并症

文富强

根据2011年慢性阻塞性肺疾病全球防治创议(global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD)，慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一种可预防和治疗的常见疾病。该病以持续性、不完全可逆的气流受限为特征，通常呈进行性发展，并与气道和肺对有害颗粒或气体产生的慢性炎症反应增强有关，急性加重与合并症的发生影响病情的严重程度。

除了肺部炎症外，众多研究者一致认为COPD患者存在明显的全身性炎症，即使病情相对稳定的轻度COPD患者血循环中C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、IL-6、纤维蛋白原、TNF-α、活化的淋巴细胞等多种炎症因子和炎症细胞水平都明显升高，并且可影响患者心血管、骨骼肌、内分泌代谢等多个系统。有研究者将COPD的全身性炎症称为肺部炎症的“溢出(over-spill)”，也有人认为COPD只是慢性系统性炎症综合征的一部分［1］。Garcia-Rio等［2］研究发现，COPD 组患者血清 CRP、TNF-α、IL-6、IL-8、α-1抗胰蛋白酶、纤维蛋白原和硝酸盐(NOx)水平明显高于非COPD组患者，而且CRP、TNF-α、IL-6和NOx水平与疾病严重程度相关，同时CRP、IL-6、IL-8、纤维蛋白原水平与运动耐量关系密切［2］。

COPD的合并症(comorbidities)，也称肺外效应(extra-pulmonary effects)，即在COPD发生发展的过程中同时又罹患与COPD有相似发病因素或发病机制的一种或多种疾病，如心血管疾病(高血压、冠心病、心力衰竭)、肺癌、骨质疏松、骨骼肌功能障碍、糖尿病、抑郁等。这些合并症加重了COPD患者病情的严重性，影响其生活质量，增加了患者及社会的经济负担。

一项对2962例COPD患者的流行病学研究显示，51%的患者至少有一种合并症，其中代谢性疾病(如高血压、糖尿病、血脂异常)、心血管疾病(如慢性心力衰竭、冠心病)和骨骼肌疾病最常见，分别占61%、24%和7%［3］。迄今为止，COPD与其合并症之间的关系尚不十分清楚，但许多研究一致认为，系统性炎症是二者之间病理机制的基础。现就COPD的合并症作一简述。

一、心血管疾病和COPD

既往认为呼吸衰竭是COPD患者死亡的主要原因，新近的研究发现心血管疾病才是COPD患者死亡的主要原因，尤其是轻中度COPD患者死亡的首要因素。COPD的心血管合并症多为心肌缺血、心力衰竭、心律失常。一项对COPD急性加重住院患者死亡的主要原因分析发现，39%的患者死于心力衰竭，仅14%的患者死于呼吸衰竭［4］。另一项对11493位COPD患者随访3年的调查发现，COPD合并心血管疾病者病死率增加了2～3倍，这部分患者发生心力衰竭、心律失常和急性心肌梗塞的风险也大大增加［5］。合并心血管疾病可能增加COPD患者住院率，轻度COPD患者因心血管系统原因首次住院及二次住院率分别为42%和44%，而呼吸系统原因仅占14%［6］。至于COPD和心血管疾病之间的联系和具体病理机制目前尚无确切证据。鉴于COPD和心血管疾病有部分相似的症状学表现，临床上有时很难将二者的症状鉴别清楚，因此给治疗决策带来困难。和COPD相比，心血管疾病的一级预防和二级预防能十分有效地减少心血管意外事件和死亡率。现有证据表明，他汀类药物和β受体阻滞剂可让COPD患者受益，但需更多大规模的临床研究进一步证实［7-8］。

二、肺癌和COPD

众所周知，吸烟是COPD和肺癌的独立危险因素。吸烟人群中，COPD患者发生肺癌的风险是非COPD者的2～5倍［9］。COPD患者尽管已戒烟，其发生肺癌的风险仍不会降低，但比未戒烟的COPD患者低［10］。研究证明，香烟可以上调IL-1β等细胞因子水平，增加环氧化酶(cyclooxygenase，COX-2)的活性，从而促进淋巴细胞的炎症反应，产生过量的IL-6、IL-8、IL-10等细胞因子，参与抑制细胞凋亡和促进血管新生［11］。表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)是肿瘤生长的重要细胞因子，COPD患者体内的EGFR水平多高于健康人群。核因子-κB(muclear factor-kappa B，NF-κB)在参与COPD气道慢性炎症的同时，也增加了相关肿瘤发生的风险［12］。由于COPD患者气道黏液纤毛的清除能力下降，导致不能很好地清除致癌物而增加肿瘤患病的风险。

三、骨骼肌功能障碍和COPD

骨骼肌功能障碍也是COPD的肺外效应之一，可早于恶病质，并且是COPD患者体重下降的重要原因，可严重影响患者呼吸功能、生存质量，增加住院率和死亡率［13-14］。骨骼肌功能障碍的主要临床表现为骨骼肌乏力，活动量减少所致的废用性萎缩和慢性缺氧等是其主要的危险因素，系统性炎症是其主要的病理机制。体外研究发现，肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)可参与细胞凋亡和激活NF-κB，通过泛素-蛋白酶体途径降解肌凝蛋白重链，从而导致肌肉萎缩和消耗［15］。也有研究发现COPD患者存在Ⅰ型肌纤维(耐力好)向Ⅱ型肌纤维(耐力差)转变这一现象。临床上针对骨骼肌功能障碍尚无特异性治疗，只能根据COPD患者本身的特点，辅以适当的肺功能康复训练，比如运动疗法、骨骼肌刺激疗法等对改善患者的生活质量、减少急性加重次数有积极作用。

四、骨密度下降和COPD

40%～70%的COPD患者存在骨密度降低，甚至骨质疏松，并和年龄、体重指数(body mass index，BMI)、疾病严重程度等相关。其病理机制包括体内蛋白水解活动的增强、系统性炎症扩散、吸烟、雌激素水平降低、维生素D缺乏、全身应用糖皮质激素等，但未接受过全身糖皮质激素治疗的COPD患者也有较高骨质疏松和骨折发生率［16］。即使患者不存在骨密度下降的相关临床表现，但其潜在的骨折风险仍对患者的健康有威胁。脊柱压缩性骨折及逐渐加重的脊柱后凸常见于老年COPD患者，这可能会进一步影响肺功能。现在，许多大医院已具备骨密度测定条件，临床医生应重视COPD患者的骨密度下降，尽早对高危人群进行筛选，对合并骨质疏松者及时治疗，从而降低骨折发生率。

五、糖尿病和COPD

糖尿病在COPD人群中的患病率越来越高，甚至相当部分轻度COPD患者也存在胰岛素抵抗。有趣的是，哮喘患者的糖尿病合并率却不高，说明COPD存在有别于哮喘的系统性炎症。炎症因子如TNF-α、白细胞介素(interleukin，IL-6)，可通过阻断胰岛素受体信号通路引起胰岛素抵抗，增加Ⅱ型糖尿病患病风险［17］。血糖控制较差的COPD患者可发生急性加重频率和病死率增加，并且在COPD急性加重时全身糖皮质激素的使用又会增加血糖的调控难度。另外，糖尿病是肺功能下降的独立危险因素，合并肥胖时会进一步加重COPD病情。因此，对于COPD患者进行血糖监测，发现糖尿病后进行及时有效控制血糖是非常重要的。

六、抑郁和COPD

抑郁是大多数慢性疾病的共存症状，但由于慢性咳嗽、呼吸困难等症状，COPD比其它慢性疾病更易合并抑郁，并且由于COPD患者自身症状突出，抑郁症状常常被忽略，可明显地影响COPD患者的疗效和预后。研究发现，10% ～80%的COPD患者合并抑郁症状，其中19%～42%有明显抑郁而且需药物干预［18］。TNF-α和氧化应激被认为可能是COPD患者并存抑郁的系统性炎症机制［19］。量表是诊断抑郁等精神症状的有效辅助手段。在一项前瞻性的观察研究中，通过抑郁量表评分发现，COPD患者中25%有抑郁症状，而非COPD患者中只有12%［20］。因此，临床上对于患病时间长、病情严重、疗效不佳等COPD患者，有必要使用抑郁量表评分，并适时给予抗抑郁药物干预和心理抚慰等综合治疗。

七、COPD与其它合并症

COPD除了以上几种主要的合并症外，还可合并感染、贫血、慢性肾病、脑梗塞、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(obstructive sleep apnea syndrome，OSAS)、甲状腺功能障碍等。研究显示，OSAS大多发生在高龄(＞70岁)COPD患者中［21］。贫血是营养缺乏、肾衰、慢性炎症等多种因素导致的结果，对疾病预后也有明显影响。甲状腺功能障碍在COPD中也较常见，但目前尚无研究证据说明二者间的联系。

虽然GOLD提出并强调了COPD的合并疾病，但二者之间的具体关系和病理机制还不十分清楚。因此，基础研究方面还应该开展更多大规模、设计严谨的研究，以便深入、全面地探索COPD及其合并疾病的发生机制，为寻求COPD更加特异的临床治疗策略提供方向和理论支持。临床上，许多医生对COPD合并症的认识和诊断还显不足。因此，临床医生应重新认识COPD是一个全身性疾病，并积极识别其合并症，对每一位COPD患者病情进行更加全面、立体化的评估，才能制定出正确的个体化治疗策略。

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