血管新生与动脉粥样硬化的研究进展

王丽慧 浙江中医药大学 杭州 310053

徐晓明 毛 威 浙江省中医院

·综 述·

血管新生与动脉粥样硬化的研究进展

王丽慧 浙江中医药大学 杭州 310053

徐晓明 毛 威 浙江省中医院

动脉粥样硬化 血管新生

动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是冠心病、脑卒中等各种心血管事件的基础病变，贯穿于整个疾病的发展过程，也决定着疾病的预后与转归。AS的发生机制复杂，有损伤炎症学说、脂质浸润学说、血栓形成学说等。近年研究发现，AS斑块内新生微血管与AS关系十分密切［1］。本文就动脉粥样硬化内血管新生方面的研究进展综述如下。

1 动脉的解剖

动脉粥样硬化好发于大中动脉，特别是冠状动脉、脑动脉和主动脉。正常情况下，血管壁上的滋养血管网仅限于外膜与中膜外层，主要为血管壁细胞传递氧气和营养物质以及转移血流灌注或细胞产生的代谢产物［2］。血管滋养血管（vasa vasorum，VV）分二级结构，一级VV平行于动脉走行，二级VV由一级VV发出，垂直血管壁由外膜向中膜外层伸入。人类动脉中膜厚度达0.5mm，就会出现滋养血管［3］。Heistad等［4］研究发现冠状动脉的VV产生于冠脉分支，升主动脉VV产生于冠脉起始部和头臂动脉，胸主动脉的VV产生于肋间动脉，腹主动脉的VV则产生于腰和肠系膜动脉的起始部，而大静脉的VV产生于相邻动脉的分叉部。在正常猪的大中型动脉研究中发现，滋养血管密度在冠状动脉、肾动脉、颈动脉及股动脉中依次减少，差别主要在于二级滋养血管多少，而由滋养血管导致的血管病变可能更多的是由这些不成熟的二级微血管所致［5］。在高脂血症的猪，VV二级结构密度为一级结构的两倍，且这个现象发生在动脉粥样硬化斑块进展之前［6］。

2 血管新生与动脉粥样硬化的关系

动脉粥样硬化是一个内皮功能损伤、内膜下脂质沉积、粥样坏死物质形成、纤维组织增生及钙质沉着、斑块出血及血栓形成的复杂病变过程。Köster［7］在1876年首次发现动脉内膜血管，并联系到动脉粥样硬化、内膜增厚。近年许多AS动物模型的建立，也从病理方面证明了新生血管在AS斑块中的存在。Moulton等［8］研究表明当斑块厚度超过0.25mm时，血管新生为斑块生长所必需，新生血管检出率达87%。当人类冠脉的内膜与内中膜面积比值超过0.54（即I∕W＞0.54），内膜就可以观察到新生血管［9］。而这些新生血管96.5%来源于外膜的滋养血管，其余3.5%则来自血管腔［10］。

血管新生多发生在斑块的基底部及肩部，同时Jeziorska等［11］研究发现在正常内膜与内膜均匀增厚的病变处没有微血管发现，当病变发展为脂纹时，30%可有微血管出现，发展为脂瘤的Ⅲ型病变时，100%可出现微血管。新生血管的密度与动脉粥样硬化斑块的厚度及动脉管腔狭窄的程度呈正相关，血管新生促进动脉粥样硬化的发展及其并发症的发生。Moreno等［12］采用双重免疫组化方法定量分析了269例主动脉斑块内的新生血管、巨噬细胞和T淋巴细胞，证实新生血管数量在伴有中重度炎症的斑块中显著增多，在破裂斑块内形成程度最高。而在纤维化斑块内膜脂肪含量最低，其新生血管形成程度也最低。故新生血管与斑块内炎症密切相关。

动脉粥样硬化斑块形成与血管新生的因果关系尚无定论，但学者普遍认为血管新生是斑块缺氧诱导的结果。也有研究表明血管新生的发生早于内皮功能损伤［13］。同时由于新生成的病理性血管缺乏周膜细胞，故血管的渗透性较正常血管高，炎性基质成分及炎症细胞容易通过并沉积在中-内膜处的细胞外基质内，使斑块进一步增大。不断沉积的细胞外基质更加减少了来自管腔内氧的弥散量，进一步刺激了新生血管形成［14］。Jeziorska研究［11］证实Ⅲ型“脂瘤”斑块内脂蛋白A-I、B聚集在新生血管周围，提示新生血管促进斑块局部的脂质沉积，促进斑块的进展。因此，新生血管在给AS斑块提供氧和营养物质的同时，也是脂质和炎症细胞等进入斑块的通道，是AS斑块不稳定的危险因素，故阻断血管新生是阻止AS斑块进展的理想途径。

3 抗血管新生对AS斑块的稳定作用

血管的生成方式分血管形成和血管新生，血管新生是指毛细血管后微静脉内皮细胞以出芽方式形成新的毛细血管，为AS新生血管形成的主要方式，其主要分子机制与缺氧有关［15］。血管新生的过程包括血管内皮细胞的激活、基底膜和血管周围基质的降解、内皮细胞的迁移等，它的启动依赖于内皮细胞周围的促血管新生和抗血管新生因子的动态平衡，涉及的分子有血管内皮生长因子（VEGF）、血小板衍生生长因子（PDGFB）、成纤维细胞生长因子（FGF）、促血管生成素（Ang）、IL-8、内皮抑素、组织金属蛋白酶抑制剂（TIMPs）、凝血酶敏感蛋白（TSP-1）等。VEGF在血管新生中占据中心地位。在不同的微环境中，VEGF及其受体的密度不同，其生物学效应不同，低浓度的VEGF具有防治动脉粥样硬化斑块形成的作用，而局灶性密度增高时，可导致异常的新生血管形成和渗漏［16］。大部分的血管新生抑制剂也都可通过影响VEGF的表达而调控血管新生。

Herrmann等［17］以内皮素A受体拮抗剂（ABT-627）作用于实验性高脂血症的家猪，发现ABT-627可以抑制冠状动脉VEGF的表达和减少滋养血管的密度，抑制AS的发生。Gössl等［18］研究发现反应停（Thalidomide）可以抑制高脂饲喂家猪冠状动脉内膜的增厚和滋养血管的新生，并抑制内皮细胞VEGF、TNF的表达，抑制早期AS斑块的形成。Moulton等［8］研究重组鼠内皮抑素和烟曲霉类似物TNP-470对高脂饲喂apoE敲除小鼠AS斑块的影响，发现给药组可以明显减少主动脉根部斑块面积与内膜新生血管数，差异具有统计学意义。尤蓓［19］用分泌型重组杆状病毒Bac-hEndo作用于髂动脉内膜剥脱术并高脂饲喂的家兔，证明分泌型重组杆状病毒Bac-hEndo能抑制动脉粥样硬化家兔髂动脉内膜增厚和管腔狭窄程度，并显著减少内膜新生血管，且无肝肾毒性。同时，Mao等［20］用重组人血管内皮抑素（rES）干预球囊损伤高脂饲喂的家兔，证实rES可有效抑制AS斑块内新生微血管的形成，减少AS斑块的面积，延缓AS进展。另有学者研究辛伐他汀、叶酸等对AS斑块血管新生的抑制作用。众多研究显示抗血管新生可以稳定AS斑块，为临床AS斑块的抗血管新生治疗提供了可能，但其中的具体作用机制仍需要大量实验来阐明。

4 动脉粥样硬化斑块中血管新生的中医认识

中医无动脉粥样硬化之病名，但根据其受累部位的不同及所出现的各种症状，散在于“眩晕”、“中风”、“真心痛”、“胸痹”等各篇中。究其发病机制，则由多种病因所致脏腑功能失调，气、血、津液运行代谢发生障碍，产生痰、瘀等内生之邪，痹阻血脉，胶结凝聚，进而形成粥样斑块。虚、痰、瘀、毒相互影响，以致疾病缠绵难愈，渐成痼疾。AS符合中医“久病入络”的基本病理特征，同时中医“络”的概念在形态和功能上都与现代医学的微血管与微循环概念相似，故AS可归属于中医络病范畴。针对AS斑块中血管新生的现象，王永炎［21-22］提出“络道亢变”理论，即脉络之体（络体）、络脉的脉道（络道）增生无制，亢变为害所呈现的多种形质变化，以及导致此种变化的络脉内环境生克制化功能紊乱的状态，是络脉病变过程中邪毒传变的传播途径与功能结构载体，由邪毒内蕴阻迫，阻迫络道恣行，并与络道增生相并所致。唐大晅等［23］提出络脉虚滞是AS络道亢变的基础，瘀毒阻络是AS络道亢变的重要条件，并指出西医的酸中毒、凝血及纤溶产物、炎性介质和细胞因子过度释放等，均可视为是中医的“毒邪”。治疗上主张以叶天士“络以辛为泄”，“攻坚垒，佐以辛香，是络病大旨”等著名论点为基础，同时重视扶正养络、活血通络、解毒通络，以益气养阴等法与驱邪相配合，使邪去络通，络病向愈。沈伟等［24］用红景天作用于高脂饲喂的家兔AS模型，发现红景天组内膜∕中膜厚度比值、CD34染色阳性反应强度、斑块内VEGF表达量与高脂组比较均有统计学差异，表明红景天具有抑制动脉粥样硬化形成，减少斑块内VEGF表达和抑制血管新生的作用。

5 展望

AS斑块内微血管新生是斑块不稳定性的危险因素。近年来对新生微血管影像学检查的研究，主要包括超声、CT、MRI、放射性核素显像及分子影像学技术。研究表明，猪颈动脉MRI增强后 TIWI序列的斑块CNR升高可能提示斑块内存在显著的新生血管形成［25］。实时超声造影也可显示粥样硬化血管的外膜滋养血管及斑块内新生血管［26］。血管内超声可更清晰地显示斑块内新生血管的情况，评价斑块的稳定性。故运用影像学技术对斑块进行无创评价，发现早期斑块，指导临床AS的预防是一项非常有意义的研究。同时内皮抑素作为肿瘤抗血管新生治疗的二线药物，其在抑制AS斑块内血管新生的作用及机制需待进一步的研究，为AS抑制血管新生治疗提供可能。中医中药由于其多靶点作用和双重作用的特性，其在抗血管生成方面也展现了很好的前景，有待进一步研究。

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2012-11-19