肾动脉消融治疗慢性心力衰竭研究进展

卢嘉奕, 殷跃辉



肾动脉消融治疗慢性心力衰竭研究进展

卢嘉奕, 殷跃辉*

（重庆医科大学附属第二医院心血管内科, 重庆 400010）

慢性心力衰竭是一种复杂的临床症状群，是多种心血管疾病的共同转归。交感神经持续过度激活是其发生及发展的重要机制，多项临床及动物实验研究均表明，肾脏神经在交感神经活动中起着促进和传递的作用。2009年，Krum教授首次尝试利用导管靶向消融肾动脉周围的交感神经，从而降低全身过度激活的交感活性，达到治疗顽固性高血压的目的。这项新的治疗策略在有效地控制血压的同时还能有效降低心脏、肾脏以及肌肉组织等多个器官系统的交感神经活性，并能调节水盐代谢，改善心室重构和心脏功能，减轻机体高交感神经活性所导致的多器官损害。虽然其中具体的机制尚未明了，但我们有理由相信肾动脉消融在治疗高血压、慢性心力衰竭、代谢综合征等交感神经慢性过度激活的疾病有广阔的应用前景。

肾动脉消融；心力衰竭，慢性；交感神经系统；肾脏

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是一种复杂的临床症状群，为各种心血管疾病的终末阶段,其发病率高，5年存活率与恶性肿瘤相仿，是全世界日趋严重的危害健康的主要问题。据流行病学调查，全球心力衰竭患者的数量已高达2250万，并以每年200万的速度递增[1]。我国心力衰竭的患病率为0.9%，国内35至74岁成年人中约有400万的心力衰竭患者，并呈逐年上升趋势[2]。目前CHF的治疗策略仍以药物治疗为主，但总体治疗效果却不十分令人满意。因此，需要从CHF起病及长期维持的病理生理机制出发，寻找新的治疗策略。目前已明确，心室重构是CHF发生发展的基础[3]，而交感神经的持续过度激活是其重要机制。2009年，Krum教授首次采用经皮肾动脉去交感神经术（renal denervation， RDN）治疗难治性高血压，这一新策略通过靶向去除肾动脉管壁分布的交感神经，降低血压的同时也有效降低高血压患者的全身交感活性[4]。因此，探讨肾动脉去神经治疗是否能够应用于防治CHF及进一步研究其作用机制具有重要的理论和临床应用价值。

1 肾动脉消融治疗CHF的病理生理机制

最初认为CHF是心、肾功能异常，故应用洋地黄提高心肌收缩力并联合利尿剂治疗，随后认为CHF是持续性血流动力学障碍，因而加用血管扩张药。目前研究已明确，CHF的发生发展涉及一系列功能、形态以及细胞分子生物学的进行性改变，而交感神经系统兴奋性异常增高、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）及多种内源性的神经内分泌和细胞因子的过量激活在其中起不良调控作用[5,6]。

在CHF的发展过程中，交感神经及其他神经体液因素的激活可明显早于心力衰竭症状的出现，而现在也有研究证明交感神经系统比RAAS更早激活，在这些复杂的神经体液变化中，交感神经的长期过度激活似乎处于一种中心地位，也是研究最多及最重要的[7,8]。过去的研究仅仅关注某种生理或病理状态下全身交感活性的增加或是减少，现在看来这种观点过于单纯化，因为交感神经在不同的病理生理环境下及对于不同器官的控制是不同的。最有力的证据是关于Esler等[9]通过放射性核素示踪技术了解原发性高血压患者交感神经活性的研究，该研究证实高血压患者交感神经活性的增加是不均衡的，以肾脏局部去甲肾上腺素分泌速度最快，其次为心脏及骨骼肌系统，而机体其他部位去甲肾上腺素分泌速度在原发性高血压患者与血压正常者之间无显著区别。现有研究[10]提出疾病状态时不同器官的交感活性是被选择性激活的，并发现肾脏既是交感神经兴奋的对象又是兴奋的促进者。Petersson等[11]发现肾脏去甲肾上腺素溢出量增加的CHF患者存活率下降，提出肾脏交感过度激活能独立预测不良的心力衰竭预后情况。肾脏有丰富的传入和传出交感神经分布，这些神经大多沿肾动脉走行，它们一方面可接受各种刺激，通过调节位于下丘脑后部的交感神经中枢进一步增强肾脏、心脏以及外周血管等多个器官及系统的交感神经活性，另一方面可通过刺激肾小球旁细胞分泌肾素增加，进而激活RAAS系统；促进肾小管对水钠的重吸收增加及降低机体对心房利钠肽的反应性；降低肾血流量和肾小球滤过率，最终加重水钠潴留及心肌损伤，使CHF的心功能进一步恶化[12]。基于此，肾动脉消融术作用于分布在肾动脉周围的肾脏交感神经，可靶向阻滞肾脏交感神经的过度激活，不仅可能成为治疗慢性心力衰竭的重要途径，在治疗高血压、代谢综合征等交感神经慢性过度激活的疾病中也呈现巨大的潜力[13,14]。

2 心力衰竭的治疗策略

2.1 传统药物治疗

延缓心室重构是CHF治疗的基础，交感神经系统及RAAS的拮抗剂能有效抑制神经内分泌活性，调节细胞因子和氧化应激活性，从而延缓心室重构，改善衰竭心脏的生物学功能，故奠定了血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂、以及β受体阻滞剂等药物作为治疗CHF的基石。但临床研究表明，心力衰竭的药物治疗效果并不十分令人满意，有相当一部分CHF患者疗效欠佳，且部分患者由于低血压、心动过缓等原因限制了上述药物的使用或足量使用，这可能与药物治疗缺少靶向性而出现不良影响有关。

鉴于长期应用β受体阻断剂不仅改善左室收缩功能，而且能增加生存率，因而有人提出使用强有力的抗交感药物（如莫索尼定）治疗CHF，观察是否具有同样或更大的有益作用[15]。但遗憾的是，在MOXCOM临床试验[16]中莫索尼定趋于增加CHF的死亡率和致残率，这可能与其太大幅度降低全身交感活性而减少重要器官灌注有关。

药物治疗策略虽然在心力衰竭治疗方面取得了重大进展，但由于不良反应的出现，阻碍其进一步的发展。

2.2 经皮肾动脉去交感神经术

基于肾脏交感神经与肾动脉伴行的特殊解剖关系及其在全身交感神经长期过度激活过程中的重要作用，Krum等采用特制的消融导管，对45例顽固性高血压的患者进行了RDN治疗。这45例患者经股动脉途径放置消融导管于双侧肾动脉处，沿双侧肾动脉长、短轴6个部位以＜8W的能量分别消融2min。受试者的血压水平在术后1个月即开始下降，到术后3个月有了进一步的下降，到1年随访时间结束时患者收缩压及舒张压的平均下降幅度为27/17mmHg（1mmHg＝0.133kPa），术后无严重并发症的出现。随后，Esler等[17]完成的“关于顽固性高血压肾脏去神经治疗”的国际多中心随机对照研究（The Symplicity HTN-2 Trial）结果提示，RDN所带来的降压效果在随访2年内仍然十分显著。虽然RDN目前只针对难治性高血压患者，不能简单地将其套用至其他类型高血压，其远期的降压作用以及能否减少远期的心血管事件仍然需要更多相关的证据，但作为治疗高血压的新策略，已成为心血管介入治疗领域的又一新突破。

Schlaich等[3]发现经RDN治疗的难治性高血压患者肾素分泌明显减少，肾脏血流量增加，而肾脏、骨骼肌及其他器官的交感神经活性都有所降低，由此提出经导管肾动脉射频消融去神经治疗不仅能够有效降低血压，也能够有效降低全身交感神经活性。与此同时，Brandt等[18]的临床研究发现RDN在降低顽固性高血压患者血压的同时还可改善患者的心脏功能和心室重塑情况，这些都提示RDN可能也会对心力衰竭患者有效。虽然这项新技术可能使心力衰竭患者在改善神经体液调节紊乱中获益，但是我们不得不注意到，心力衰竭患者的血压通常是正常或偏低的，进行RDN治疗后会不会使CHF患者血压降低而出现心力衰竭症状加重？最近，Davies等[19]进行的REACH研究结果提示：慢性收缩性心力衰竭患者在进行RDN治疗6个月后，血压没有明显下降，没有出现低血压或晕厥事件的报导，心力衰竭症状明显改善，6分钟步行距离明显增加。虽然这项临床研究仅初步显示了RDN治疗心力衰竭的有效性和安全性，仍需要大量随机对照试验进行验证，但已经给CHF治疗提供了一种全新的思路。

3 肾脏去神经术的基础研究

肾脏去神经治疗心力衰竭由来已久，Kon等[20]通过研究大鼠心肌梗死后心力衰竭模型和水钠潴留模型，发现去除肾脏神经能够显著改善两种模型的肾小球滤过率。随后，Clayton等[21]采用快速起搏建立兔心力衰竭模型，结果表明去除肾脏神经能预防心力衰竭所致的肾脏血管紧张素Ⅰ型受体表达增加和Ⅱ型受体表达下降。Rafiq等[22]进一步发现肾脏去神经术能够降低大鼠主动脉缩窄模型条件下肾脏组织内去甲肾上腺素和血管紧张素Ⅱ水平。新近，上海中山医院的Hu等[23]发现肾脏去神经术对心肌梗死后的心室重塑有治疗的作用，能改善心脏功能，同时发现肾脏去神经治疗对正常大鼠的心功能、血流动力学、尿量及尿钠排泄均没有显著的影响。这与Nozawa等[24]学者的研究发现是一致的。这些研究提示去除肾脏神经可降低机体整体的交感活性，调节水盐代谢，改善心室重构和心脏功能，适用于治疗各种原因导致的心力衰竭（快速起搏、心肌梗死及主动脉缩窄等多种心力衰竭动物模型）。

4 小结与展望

综上所述，RDN无论在基础还是临床研究中均取得了确切的改善心功能及降低各器官交感活性等效果。RDN已经在难治性高血压的治疗方面取得了巨大成功，引起了国内外广泛关注。基于此，我们有理由相信将其应用于治疗慢性心力衰竭同样具有诱人的前景。

然而，RDN采用的非连续的螺旋状消融是否能实现有效的去交感神经治疗？是否能够逆转心力衰竭时的心室重构以及其作用机制究竟是什么？肾脏神经纤维分布在肾动脉壁下方的浅表部位，导管消融的能量需经内膜传递至外膜才能起到对肾动脉交感神经的损伤作用，因此，将不可避免地造成内膜的损伤，RDN后肾动脉是否会出现狭窄？这些问题的解决均需要更多科学的循证医学证据来回答。

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（编辑: 周宇红）

Progress of renal artery ablation in treatment of chronic heart failure

LU Jiayi, YIN Yuehui*

(Department of Cardiology, Second Affiliated Hospital, Chongqing Medical University, Chongqing 400010, China)

Chronic heart failure is a complex clinical syndrome, and a common outcome of multiple cardiovascular diseases. Chronic excessive activation of sympathetic nerves is an important mechanism for heart failure. A number of clinical and animal studies have indicated that, renal nerves play an indispensable role in sympathetic activity. In 2009, Prof. Krum for the first time used catheter-based renal sympathetic denervation to reduce chronic excessive activation of sympathetic nerves, and thus treat drug-resistant hypertension. This new approach not only reduces hypertension but also significantly decreases the sympathetic nerve activity in the heart, kidneys, muscles and other organs. It also can regulate water salt metabolism, improve the ventricular remodeling and cardiac function, and alleviate multiple organ damages induced by sympathetic overactivity. Although the mechanisms mediating these changes remain unclear, these observations demonstrate that targeted sympathetic ablation therapies have enormous potential in the treatment of cardiovascular and metabolic diseases associated with excessive sympathetic activity.

renal artery ablation; chronic heart failure; sympathetic nervous system; kidneys

R541.6

A

10.3724/SP.J.1264.2013.00061

2012-12-10;

2012-12-30

殷跃辉, Tel: 023-63693766, E-mail: yinyuehui63@yahoo.com.cn