结直肠癌奥沙利铂、5-Fu耐药的临床相关性研究

欧阳满照 陈小伍 朱达坚 剧永乐 伍锦浩 李 泳

广东省佛山市顺德区第一人民医院胃肠胰腺外科，广东佛山 528000

随着经济的发展，人们生活水平的提高以及饮食结构的改变，佛山市顺德区结直肠癌的发病率呈上升趋势，现已跃升至各种恶性肿瘤发病率的第四位，严重地危害着人们的健康。目前，结直肠癌的治疗手段包括手术、放疗、化疗以及生物治疗等，外科手术对于晚期结直肠癌的治疗效果不理想，化疗已成为治疗中晚期结直肠癌的主要手段之一。多年来细胞毒素药物奥沙利铂及抗代谢类药物5-氟尿嘧啶（5-Fu）一直作为结直肠癌的一线化疗药物。但由于肿瘤细胞对化学药物产生多种耐药性，导致化疗疗效不理想，成为临床上结直肠癌患者治疗失败和死亡的主要原因。耐药性与治疗效果成反比，耐药性越强，治疗效果越差，基于这种关系，本文以患者的治疗效果作为研究结直肠癌奥沙利铂、5-Fu耐药性的临床相关性的指标。研究的目的在于研究奥沙利铂、5-Fu不同使用方法对结直肠癌晚期患者的治疗疗效对比，研究奥沙利铂和5-Fu耐药的相关性，寻求最佳的结直肠癌治疗方法，以其对临床治疗有所帮助。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本文收集经病理组织学证实的2006年1月～2011年12月顺德区人民医院150例Ⅲ～Ⅳ期晚期结直肠癌就诊及住院患者的资料，每名患者至少有一处可测量的病灶，所有患者辅助化疗前一般状况评分（KPS）≥80分，预期生存期＞3个月。其中，男78例，女72例。在结直肠癌患者中，结肠癌108例，直肠癌42例。年龄构成上中位年龄52岁（16～78岁），其中65岁以上患者35例（约占23.3%）。

1.2 化疗方案

所有患者均进行根治手术，直肠癌患者手术后辅助放疗或同步放化疗，此后进行辅助化疗。化疗方案采取奥沙利铂（LOHP）、5-Fu联合亚叶酸钙（CF），具体方案分为：①LOHP联合5-Fu持续静脉滴注两周方案：第一天静滴2 h 85 mg/m2LOHP，静滴2 h 200 mg/m2CF；第二天静滴2 h 200 mg/m2CF，CF之后推注400 mg/m25-Fu，然后600 mg/m25-Fu，持续静脉点滴22 h；每两周重复为1个疗程，至少6个疗程。②LOHP联合5-Fu持续静脉滴注3周方案：第一天LOHP 130 mg/m2，静滴2 h；第1天到第5天静滴2 h 200 mg/m2CF，然后静滴4 h 500 mg/d 5-Fu；每3周重复为1个疗程，至少4个疗程。两组患者在化疗前均选用受体拮抗剂5-HT3作为防止呕吐的药物。

1.3 试验方法

1.3.1 分组方案 根据患者的实际治疗方案，经医院伦理委员会批准，按照两种治疗方案将收集的病理学资料作如下分组：采用LOHP联合5-Fu持续静脉滴注两周方案治疗的结肠癌患者82例，作为A组，其中首次化疗者48例，作为A1组；复发后化疗者34例，作为A2组；采用LOHP联合5-Fu持续静脉滴注3周方案治疗的结肠癌患者68例，作为B组，其中首次化疗者39例，作为B1组；复发后化疗者29例，作为B2组。

1.3.2 疗效评价 参照1981年由世界卫生组织（WHO）制定的实体瘤疗效评价标准[1]，对所有的病例进行疗效评价，所有的病例治疗前后检查对比常规肝功能、肾功能、血常规等项目及胸部CT或X线检查、腹部B超或CT、MRI检查等；并将疗效评价标准分为CR（完全缓解）、PR（部分缓解）、SD（稳定）、PD（进展），其中规定总有效为CR＋PR（完全缓解＋部分缓解）。A组病例每完成3个周期的化疗进行评定，B组病例每完成2个周期的化疗进行评定。

1.3.3 毒性评价 本文研究药物的毒副作用按照LOHP专用分级标准评定[2]药物的神经毒副作用，并按WHO抗癌药物毒副作用将评定标准分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ度。

1.4 统计学方法

应用SPSS 10.0软件包进行统计学处理，计数资料采用百分率表示，组间对比采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗疗效比较

数据分析可知，两组有效率比较差异具有统计学意义（P=0.031＜0.05）。其中A组82例，总有效率为43.9%，B组68组，总有效率为35.29%，这表明LOHP联合5-Fu持续静脉滴注两周方案在结直肠癌的化疗过程中疗效要优于LOHP联合5-Fu持续静脉滴注3周方案。对比病例化疗状况，不难发现第1次发病患者的治愈率要远高于结直肠癌复发患者。在A组中，第1次患病患者的总有效率为54.17%，而采取同一治疗方式的结直肠癌复发患者的总有效率仅为29.41%；在B组中，第1次患病患者的总有效率为48.72%，而采取同一治疗方式的结直肠癌复发患者的总有效率仅为17.24%；这一事实表明在结直肠癌化疗过程中会产生奥沙利铂联合5-Fu的耐药性，使得治疗的效果显著下降。见表1。

表1 不同试验组别近期疗效比较（例）

2.2 毒副反应

2.2.1 血液毒性反应 对结直肠癌患者的血液进行毒性化验，发现患者不同程度的出现白细胞减少及血红蛋白和血小板减少的现象，但均为Ⅱ度以下。经统计，A组73例患者出现血液毒性反应，而B组则有63例患者出现血液毒性反应，上述数据表明A、B两组均有骨髓抑制，但是比较两组数据结果差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.2.2 胃肠道毒性反应 在化疗过程中患者均出现了以恶心、呕吐为主的胃肠道毒性反应，但反应均较轻微，多为Ⅱ度以下，统计A、B两组（A组75例、B组66例）发现，两组比较并无差异（P＞0.05）。

2.2.3 神经毒性 化疗过程往往对神经系统产生毒性作用，观察结直肠癌化疗过程对患者的神经毒副作用时发现患者易出现四肢末端麻木或疼痛、冷刺激敏感、反应迟钝等。统计数据发现A、B两组均出现不同程度的神经毒性，其中A组71例，B组65例，但程度较轻（多为Ⅰ、Ⅱ度），对治疗无显著影响，且停药后可恢复。对比两组数据无差异（P＞0.05）。

2.2.4 其他不良反应 观察结直肠癌患者的其他不良反应，发现两组患者均有轻度脱发、转氨酶轻度升高、黏膜炎等不良反应。同时，发现两组患者在心电图和肾功能方面无明显变化。统计结果表明，在使用奥沙利铂、5-Fu化疗结直肠癌时，使用方式及方法对患者的毒副反应影响不大，在治疗过程中应以疗效为最终目的。

2.3 生存期调查

为比较两种治疗方案的化疗效果，对两组患者进行了随访，随访时间1年以上。统计A、B两组患者的生存时间（生存时间从化疗开始之日计算），统计中位生存期结果：A组为17.6个月，B组为12.9个月；统计中位无进展生存期结果：A组为11.2个月，B组为5.6个月。差异有统计学意义（P＜0.05）。生存期结果进一步表明了LOHP联合5-Fu持续静脉滴注两周方案在结直肠癌的化疗过程中疗效要优于LOHP联合5-Fu持续静脉滴注3周方案。

3 讨论

随着结直肠癌越来越严重的威胁人类的健康，辅助化疗技术得到了显著的进步，从最初的5-Fu联合左旋咪唑（LEV）治疗12个月发展为目前通用的LOHP、5-Fu联合CF治疗6个月[3]。但在辅助化疗过程中抗癌药物的耐药性成为影响治疗效果的最为关键的因素，迄今为止国内没有基于临床数据的结直肠癌辅助治疗抗癌药物耐药性的报道，相关的研究多集中于回顾性的分析辅助化疗的疗效[4-6]。本文基于我院结直肠癌患者运用奥沙利铂联合5-Fu辅助化疗治疗效果回顾分析的基础上，研究结直肠癌辅助化疗治疗过程中奥沙利铂、5-Fu耐药的临床相关性，通过奥沙利铂、5-Fu合理配伍使用，降低患者的耐药性，提高结直肠癌的治疗效果。结直肠癌辅助化疗过程中不同剂量、不同用法的治疗方案对患者耐药性的影响不同，奥沙利铂和5-Fu的配伍使用剂量及方法对患者的治疗效果成为耐药性评价的标准。目前在结直肠癌治疗中不同的医院存在不同剂量、不同用法的治疗方案，其中FOLFOX系列方案在晚期结直肠癌治疗中居首要地位[4]，其中有国内部分医院常用的3周方案，也有被医学验证的标准FOLFOX4两周方案，有相关研究表明，FOLFOX方案治疗的有效率较常规Mayo方案联合LOHP方案更高[5]。另有研究显示FOLFOX系列方案对晚期结直肠癌患者治疗的有效率为40%～60%[6]，甚至国内有部分报道显示3周方案有效率达60%以上[7]。因此本文选用FOLFOX 2周和3周治疗方案，比较其治疗效果、毒副反应及治疗后生存期，作为研究奥沙利铂联合5-Fu治疗结直肠癌耐药性研究的方法。

本文研究结果表明FOLFOX两周方案无论从治疗效果、中位生存期、及中位无进展生存期均优于3周方案，毒副作用两组无差异，这说明临床医师对于晚期结直肠癌患者的治疗应优先选择标准的FOLFOX系列方案，患者对奥沙利铂和5-Fu的耐药性较小，可有效延长化疗作用效果，延长患者寿命。

关于两种方案的更深一步研究，还应进一步扩大治疗病例资料，设立不同的对照，选取更多量表，并对其量表结果作相关性分析，有选择的对结直肠癌患者采取个体化、简单化、有效化、安全化的辅助化疗，使结直肠癌的治疗效果进一步提高，减少患者对化疗药物的耐药性，达到抑制肿瘤增殖，长期维持，延长生命目的。

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