球囊扩张和Heller 肌切开治疗儿童贲门失弛缓症疗效和安全性的Meta 分析

张爱梅 刘 霞

贲门失弛缓症是一种原因不明的食管动力障碍，其特征表现为食管下括约肌静息压的升高，食管体部蠕动波的消失及吞咽时食管下括约肌的松弛障碍［1］。患者的临床表现与年龄相关，1 岁以下患儿主要表现为食物反流、呛咳、窒息、肺炎及发育停滞;年龄较大的患儿表现与成年人相似，包括吞咽困难和食物反流［2］。贲门失弛缓症是罕见病，国外资料报道其年发病率为1.0 ～1.63/10 万，其中儿童的年发病率为0.11 ～0.18/10 万［3～6］。贲门失弛缓症的发病机制尚未完全明确，其治疗的主要目的是降低食管下括约肌的压力以缓解症状。球囊扩张(BD)和Heller 肌切开(HM)是临床上较常用的治疗儿童贲门失弛缓症的方法，但二者孰优孰劣，尚存争议，在成人中进行的RCT 研究得出的结论不一致［7，8］。一项成人资料进行的Meta 分析［9］结果显示，HM 的并发症发生率高于BD，但未进行两种治疗方法有效性的对比分析。本文检索关于BD 和HM治疗儿童贲门失弛缓症的对照研究，采用Meta 分析方法比较两种方法治疗儿童贲门失弛缓症的有效性和安全性。

1 方法

1.1 文献纳入标准 ①文献类型:对照试验(随机或非随机分组均纳入);②贲门失弛缓症的诊断标准:临床症状有吞咽困难、食物反流等;食管钡餐检查显示“鸟嘴征”;或内镜检查排除食管下段或贲门部肿瘤等引起的假性贲门失弛缓症;或食管测压显示食管下括约肌静息压升高及食管下括约肌松弛障碍;③既往贲门失弛缓症治疗史不作为排除标准;④干预方法:包含BD 和HM 两种治疗方法。

1.2 检索策略 中文检索词为儿童和贲门失弛缓症;英文检索词为achalasia，children。检索 PubMed、EMBASE、Cochrane 图书馆、中国生物医学文献数据库、维普全文数据库和万方生物医学期刊数据库。检索的时间均从建库至2012 年5 月，检索语种限制为英文和中文。此外对于检索到符合纳入标准的文献，追溯其参考文献以进一步明确有无相关的可纳入文献。

1.3 结局指标 以复发率作为疗效指标，并发症发生率作为安全性指标。

1.4 文献筛选 2 名作者分别阅读文题和摘要，在排除明显不符合纳入标准的文献后，对可能符合纳入标准的文献或2 名作者存在分歧的文献，获取全文阅读，以确定是否符合纳入标准。

1.5 文献质量评价 RCT 根据Cochrane 评价手册推荐的质量评价标准进行评价［10］。依据参考文献［11］提供的方法对非随机分组的对照试验进行偏倚评价，包括6 项:①分组方法;②盲法;③ITT 分析;④基线可比性;⑤诊断标准;⑥偏倚控制。对每篇纳入文献，分别对上述内容作出“是”(低度偏倚)、“否”(高度偏倚)和“不清楚”(缺乏相关信息或偏倚情况不确定)的判断。2 名作者共同进行文献质量评价。

1.6 资料提取 对符合纳入标准的文献，由2 名作者进行数据提取。提取的内容包括:①一般信息:编号、文献题目、作者、国家和样本量;②研究对象的基本特征:性别和年龄等;③干预措施:球囊扩张次数、球囊直径、HM 是否伴胃底折叠及折叠的方法;④复发率和并发症;⑤文献质量评价的相关内容。

1.7 统计学方法 采用RevMan 5.0 软件进行Meta 分析。计数资料采用OR 及其95%CI 表示。对纳入的文献进行临床异质性和方法学异质性分析，依据临床异质性进行亚组分析。采用χ2检验进行统计学异质性分析，P ＜0.05 时，研究间存在显著统计学异质性;采用I2对异质性进行定量分析，I2≤25%时，研究结果间存在低度异质性;I2～50%时，存在中度异质性;I2＞50%时，存在高度异质性;P≥0.05 则表示研究结果间无统计学异质性。当结果不存在异质性时采用固定效应模型描述，反之采用随机效应模型分析。无法进行Meta 分析的文献采用描述性分析。P ＜0.05 为差异有统计学意义。采用漏斗图检验是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 一般情况 共检索到关于儿童贲门失弛缓症治疗的文献732 篇，其中英文文献709 篇，中文文献23 篇。通过阅读摘要，9 篇文献初步纳入［6，12～19］，进一步阅读全文，2 篇文献［15，16］报道的为同一组数据，采用了晚近发表的文献［15］，最终纳入8 篇文献［6，12～15，17～19］，均为英文文献(图1)。

图1 文献检索流程图Fig 1 Identification process for eligible studies

纳入文献基本情况见表1。均为非随机分组的对照研究，且均为回顾性。文献［13］中＜6 岁患儿均采取HM 治疗(因该院无适合＜6 岁儿童的球囊);文献［12］中无年龄限制，报道采用的球囊直径最小为12 mm;余文献未描述采用球囊的直径。文献中贲门失弛缓症均由临床症状、食管钡餐或胃镜检查、食管测压诊断。文献［6，13，19］的全部病例均行术前食管测压检查。文献［12］将患儿年龄定义为＜20 岁，余7 篇文献均将患儿的年龄定义为＜18 岁。患儿接受BD 治疗时球囊扩张的次数:文献［6，12］为扩张1次，文献［14］平均扩张2.3 次，余文献扩张次数为1 ～2次［15～19］。6 篇文献［6，12，13，15～17］部分或全部病例HM 治疗同时行胃底折叠，文献［18］患儿行HM 治疗时均未行胃底折叠，2 篇文献［14，19］未描述HM 治疗时是否伴胃底折叠。BD组报道的并发症有口咽后壁血肿、胃食管反流(GER)、肠梗阻、胸痛及肺炎，HM 组报道的并发症有GER、术中穿孔、肺不张、膈下脓肿、食团嵌顿、吸入性肺炎、倾倒综合征、气胸及深静脉血栓。

表1 纳入8 篇文献的基本情况Tab 1 Characteristics of 8 included literatures

2.2 文献质量评价 4 篇文献［6，12～14］详细描述分组方法，文献［18］提及分组方法但无具体描述，3 篇文献［15，17，19］未提及分组方法;8 篇文献均未提及是否对研究对象、治疗方案实施者、研究结果测量者采用盲法;8 篇文献均采用ITT分析，均详细报告了病例失访或退出情况，其中文献［12，13］失访率分别为11.8%(4/34)和15.4%(4/26)，总的失访率为4.5%(8/176);研究基线:8 篇文献均详细描述了研究对象基线资料，均有明确的纳人和排除标准，其中4篇文献［6，12，14，19］组间可比性好，4 篇未行基线均衡性检验;诊断标准:3 篇文献［6，13，19］采用食管测压诊断，余5 篇文献仅部分病例采用了食管测压;混杂因素的控制:仅文献［12］对比分析BD 组与HM 组间的症状持续时间和既往治疗史对疗效的影响，其余7 篇均未进行分析。

2.3 Meta 分析结果

2.3.1 复发率 8 篇文献均报道了两组的复发率，漏斗图显示不存在发表偏倚(图2)。异质性检验P =0.15，I2=35%，纳入文献间存在中度异质性，采用随机效应模型合并。Meta 分析结果显示，OR =4.07，95%CI:1.41 ～11.69，P=0.009，提示HM 组复发率显著低于BD 组(图3)。

图2 复发率发表偏倚的漏斗图Fig 2 Funnel plot of recurrence rate

图3 BD 和HM 治疗儿童贲门失弛缓症复发率的Meta 分析Fig 3 Meta-analysis of recurrence rate of BD and HM for achalasia in children

2.3.2 并发症发生率 8 篇文献均报道了两组的并发症发生率，漏斗图显示不存在发表偏倚(图4)。异质性检验P=0.88，I2=0，纳入文献间具有同质性，采用固定效应模型合并。Meta 分析结果显示，OR =0.37，95%CI:0.15 ～0.90，P=0.03，提示BD 组并发症发生率低于HM 组(图5)。

2.3.3 敏感性检验 文献［12］中BD 组和HM 组的平均随访时间均＜1 年，且将患儿定义为20 岁以下;余7 篇文献平均随访时间均＞1 年，患儿年龄定义为18 岁以下。为避免随访时间及患儿年龄定义的差异对Meta 分析结果产生的影响，剔除文献［12］行敏感性分析。剔除后复发率的Meta 分析结果为OR=3.34，95%CI:1.12 ～9.99，P=0.03，两组差异有统计学意义，表明剔除该文献对复发率结果无影响。剔除后并发症发生率的Meta 分析结果为OR =0.42，95%CI:0.16 ～1.10，P =0.08，表明剔除该文献对并发症发生率结果产生了较大的影响。

图4 并发症发生率发表偏倚的漏斗图Fig 4 Funnel plot of complication rate

图5 BD 和HM 治疗儿童贲门失弛缓症并发症发生率的Meta 分析Fig 5 Meta-analysis of complication rate of BD and HM for achalasia in children

3 讨论

贲门失弛缓症在儿童中的发病率低，进行前瞻性的RCT 研究收集病例耗时长且难度大，纳入的文献均为非随机对照研究，就这一罕见病的非随机对照研究已是较好的研究方法。进一步分析纳入文献的质量，分组时确定对患儿选择BD 还是HM 治疗时，各文献标准不统一，多由医生的选择、医院技术条件、患儿或其监护人的意愿共同决定了患儿接受何种治疗方法，也存在合理性;4/8 篇文献两组基线资料可比，余未进行基线均衡性检验，且均未描述结局指标的测量是否采用盲法;8 篇纳入文献时间跨度较大，收集的病例资料从1958 至2007 年，期间采用的诊断模式不尽相同，5 篇文献仅部分患儿通过术前食管测压确诊，而目前认为食管测压是诊断贲门失弛缓症的金标准［1］。因此，本Meta 分析的证据强度虽然偏弱，但对于贲门失弛缓症这一少见病而言，仍具较重要的临床参考价值。

目前治疗的方法有口服药物治疗、内镜下肉毒毒素注射(EBTI)、BD 和HM 等。口服药物治疗贲门失弛缓症的作用时间短暂，且有较多不良反应，目前较少采用。EBTI不良反应较小，但术后复发率较高，成人的Meta 分析［20，21］表明，EBTI 复发率显著高于BD，而症状缓解率低于BD。目前临床亦有成人的RCT 研究对比BD 和HM 的疗效，但结果并不完全一致［7，8］。文献［7］纳入54 例患者随机分为BD 组和HM 组，随访12 个月，BD 组的治疗失败率(37.5%)显著高于HM 组(4.0%)，术后12 个月两组的症状评分和生活质量差异无统计学意义。文献［8］纳入201例患者随机分为BD 组和HM 组，随访2 年，两组治疗成功率差异无统计学意义(86% vs 90%);术后LESP、食管排空和生活质量两组差异无统计学意义。疗效的不一致可能与BD 干预方法不同有关:文献［7］BD 的次数为1 ～2 次，而文献［8］为2 ～3 次;文献［7］BD 组如首次治疗1 周后仍有吞咽困难，则进行第2 次BD，文献［8］BD 组均先行2 次BD，之后根据患者症状评分，视情况行第3 次BD 治疗。

对于贲门失弛缓症患儿，治疗的方法和成人相似。已有的文献并未给出确切的BD 与HM 的适应证。同是针对贲门失弛缓症患儿，文献［6，14，19］建议先用BD，失败后再用HM;亦有文献［12］报道HM 失败后行BD;文献［13］因医院没有＜6 岁儿童的球囊，而采取HM 治疗。因缺乏明确的适应证，二者孰优孰劣尚不明确。

本Meta 分析检索对比BD 和HM 疗效的临床对照试验文献8 篇，合并分析结果显示，HM 治疗儿童贲门失弛缓症的复发率低于BD，其并发症的发生率高于BD。但报道复发率文献间具异质性，考虑与纳入研究对象的诊断标准、球囊扩张的次数等不同有关。同时文献［12］的随访时间较短及患儿年龄定义的差异，剔除该文献进行的敏感性分析显示对复发率的分析结果无影响，但对并发症发生率的结果有较大影响，考虑与样本量不大，且事件的发生例数较少有关。同时本文BD 和HM 治疗贲门失弛缓症的复发率和并发症发生率OR 值的95%CI 范围较大，提示本Meta 分析结论应谨慎看待。

4 结论

HM 治疗儿童贲门失弛缓症的复发率低于BD，并发症的发生率高于BD。但纳入文献均为回顾性的非随机对照研究，虽然文献的论证强度较弱，但对于儿童贲门失弛缓症这一少见疾病，目前研究结论仍具较重要的临床意义。

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