对糖尿病神经病变治疗的思考

南方医科大学附属珠江医院内分泌科 程彦臻 蔡德鸿

糖尿病神经病变变(diabetic neurophy，DN)是糖尿病最常见和最复杂的并发症之一，是引起全身神经病变的首要病因[1]。其临床表现形式复杂多样，主要包括周围神经病变、自主神经病变、颅神经病变、中枢神经系统病变等，其中周围神经病变(Diabetic Peripheral Neuropathy，DPN)是最主要的表现形式。

DN患病率高，花费巨大。美国进行的一项流行病学调查显示，糖尿病患者中神经病变的发生率大概为30%，且高达50%的患者在糖尿病病程中将出现神经病变[2]。2002年，我国进行的一项针对全国多中心的24496名住院糖尿病患者的回顾性调查显示，神经病变发生率大约为60.3%[3]。在美国，每年糖尿病神经病变患者的总费用估计为46亿～137亿美金[4]，占用了四分之一的医疗资源，为医疗保健系统带来了沉重的负担。

严重的神经病变者有发生跌倒、足部溃疡和远端肢体截肢的风险。最近的一项普查更显示，糖尿病是远端截肢的主要原因之一，在美国每年大约有80000人因此病截肢[5]。另外，DN合并疼痛者在生理和心理方面，均影响患者的生活质量[6]，而且这一症状表现形式多样，有烧灼样、放电样、针刺感、麻木感等，难以治愈。

因此，寻找DN病因，积极治疗不仅可以解除患者痛苦，还可以最大限度地减少医疗资源，对我们医务人员提出了挑战。

然而，尽管DN在发病机制方面已取得了很大进展，但仍尚未完全阐明，多数学者认为是高血糖、脂代谢紊乱、血管病变等多种因素共同导致细胞结构异常，即发生氧化应激损伤、线粒体功能障碍、DNA损伤等，最终导致神经细胞凋亡，引发病变。

由于发病机制不明确，临床上暂无根治方法，只能根据现有证据，提出可行或可能有益的方法，最大限度地减少患者痛苦，提高生活质量，降低致残率和致死率。

目前，治疗DN的现有方法主要包括病因治疗和对症治疗两方面。病因治疗指针对糖尿病神经病变发病机理的治疗，包括控制血糖、血脂等；而对症治疗主要指控制疼痛、改善自主神经病变、中枢神经病变等症状。

DN的病因治疗

1. 控制血糖

严格的血糖控制仍是目前唯一的已被证实的治疗途径，但在1型糖尿病和2型糖尿病中控制血糖所占的地位不完全相同。

多项针对1型糖尿病的研究证实，严格控制血糖对神经病变的发生有明显益处。DCCT研究组[7]对超过1400名患者随访了5年，与对照组相比，注射胰岛素更多且血糖控制更好的患者神经病变的发生率减少了60%。Linn等[8]随访了49位1型糖尿病患者约5年时间后，报道强化降糖治疗后神经病变可减少70%。这些研究说明在1型糖尿病中，更严格的血糖控制可使神经病变显著下降。

与此相反，有关2型糖尿病的随机对照临床试验显示，控制血糖对糖尿病神经病变的益处不明显。2010年，ACCORD研究组[9]对超过5500人进行了中位年限为3.7年的随访，以糖化血红蛋白作为评判指标，分为两组，即：糖化血红蛋白低于6.0%组和糖化血红蛋白在7.0%～7.9%组，结果显示前一组的神经病变发生率较后者约有7%的减少，但差异无统计学意义。2009年，Duckworth等[10]随访了1791位退伍军人，中位随访年限为5.6年，他们发现严格控制血糖后，神经病变有5%的减少，亦无显著差异。英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)[11]在对3867名患者随访15年后发现，强化降糖组每3年的神经病变发生率均小于对照组，但均无显著差异，只有在第15年时才有显著性差异。

这些研究证据说明，在2型糖尿病中强化降糖可适度降低神经病变的发生率，但却与1型糖尿病中的显著降低不同。造成这一差异的原因可能与1型糖尿病和2型糖尿病的发生机制有关：1型糖尿病的病因主要是高糖毒性和胰岛素减少；而2型糖尿病则受高糖、血脂异常和胰岛素抵抗等多种因素影响。除此之外，可能还与2型糖尿病患者中，神经病变的高发生率、血糖基线的不同、病程的长短等有关。但不论这一差别如何，控制血糖仍是目前最重要的治疗方针之一。

2. 代谢综合征的治疗

目前，血糖控制是DN的基石，血糖控制却不是唯一的解决方法，血糖控制好的患者，其神经病变的病程继续发展，而且随着时间推移，病变越严重。因此，有必要寻找与DN发生有关的其他致病因素，代谢综合征很可能就是其中之一，以下基础实验和临床研究证实了这一点。

多项基础研究显示，高甘油三酯血症时，游离脂肪酸可直接损伤施万细胞髓鞘纤维，并激活细胞内氧化应激，加速神经损伤[12,13]。Vincent等[14]的在体实验也表明，血浆脂蛋白，尤其是低密度脂蛋白能够与细胞外受体结合，促进信号转导，激活NADPH氧化，导致氧化应激。Davidson等[15,16]研究了链霉素诱导的糖尿病鼠模型，发现肾素-血管紧张素系统受到ACEI类药物抑制后，血压下降，动物的糖尿病神经病变情况得以改善，间接证实了高血压对神经病变的危害。

2005年，Tesfaye等[17]随访了1172位1型糖尿病患者，随访年限为7.3年。研究结果表明，DN的影响因素除血糖、病程外，还有一些代谢因子，如血压、血脂、肥胖、吸烟等，其中BMI和吸烟是神经病变的独立危险因素。Van Acker等[18]对1111例糖尿病患者进行了横断面研究，结果显示肥胖、高密度脂蛋白、甘油三酯均与神经病变独立相关。Wiggin等[12]报道糖尿病合并进展期神经病变者，对比那些没有进展期神经病变的患者，甘油三酯水平更高。

尽管大多数研究提示，代谢综合征的组分与神经病变有关，但所有的研究均针对的是已患有糖尿病的人群，且大多是横断面研究，而且神经病变的定义在各研究中也不同。鉴于此，我们仍需要更多的前瞻性研究来证明代谢综合征或其中某一特定组分在DN发生、发展中的作用。例如，如果要证明血脂与神经病变的关系，那么就需要控制血脂后，来判断神经病变是否得到改善。由于目前我们已经可以控制代谢综合征的任意组分，若得出阳性结果，将有益于从病因学角度控制神经病变的发生。

3. 其他对因治疗

表1 2011年美国神经病学学会《指南》推荐治疗痛性糖尿病神经病变的药物

除此之外，还有一些抗氧化剂(α-硫辛酸)、神经营养药物、改善循环制剂、C-肽、醛糖还原酶抑制剂等均可不同程度地缓解周围神经病变，可用于辅助治疗，其中只有抗氧化的α-硫辛酸有meta分析证据支持[19]。

DN的对症治疗

1. 疼痛管理

痛性糖尿病神经病变在糖尿病人群中的发病率大约为10%～20%，其中大约40%～60%的人有明确的神经病变病史[13]。这些症状常在夜间加重，严重影响睡眠，而且即使服用了很多药物，治疗的满意度仍很低。另外，慢性持续性疼痛使得患者非常痛苦，可能因焦虑产生严重抑郁[7]。因此，近年来评估和治疗糖尿病神经病变所带来的疼痛受到广泛关注。2011年美国神经病学学会(American Academy of Neurology，AAN)收集大量临床试验证据，制定了治疗痛性糖尿病神经病变的《指南》，是这一领域最权威和最新的指南，为DN的疼痛治疗提供了很好的循证医学支持。《指南》中推荐的药物主要包括以下种类：抗惊厥药、抗抑郁药、阿片类及其他外用药物，这里将药物的使用剂量、相关机制及推荐级别列表，如表1。

其他药物，如肉毒素和左旋多巴等可能有效，但此次AAN《指南》尚未提及。

《多伦多专家共识》[20]推荐加巴喷丁、普瑞巴林、TCAs、文拉法辛、度洛西汀作为一线治疗药物；阿片类止痛药和曲马多作为二线治疗药物。

一线药物的初始选择需要评估禁忌证、并发症等。例如，在伴有心脏病的老年糖尿病患者中，如果同时服用其他药物(如利尿剂和降压药)，那么此类人群有直立性低血压的风险，此时TCAs类不适用；再比如度洛西汀不应被用于肝病患者；普瑞巴林或加巴喷丁在伴水肿的患者中禁用。

此外，这一《共识》还推荐将一种一线药物用至最大耐受剂量后，再开始换用或联用另一种不同的一线药物。只有当一线药物都失效，二线药物才推荐使用。

在实际应用中，需根据患者实际的耐受性，选择止痛药。

2. 自主神经病变的治疗

自主神经病变如胃轻瘫、心律失常、膀胱性神经病变、性功能障碍等，尚无特效药物，可予促胃动力、纠正心律失常、促进排尿等对症处理。

糖尿病神经病变影响了50%的糖尿病人群，导致生活质量下降，并发较高的致残率和致死率。目前血糖控制是唯一被证实的病因治疗方法，但其他代谢因素，如肥胖、血脂、血压等，同样起着一定作用，这些因素与神经病变是否存在因果关系？这需要更多的基础和临床研究来证实，将为神经病变的病因学治疗提供重要依据。

糖尿病神经痛及其他症状严重影响患者生活质量，已有许多治疗措施用于减少疼痛和改善症状，临床医生需根据患者的实际情况，选择合理的药物。

总之，目前对于DN的治疗仍欠满意，需要更多有效的病因和对症治疗方法，这需要更多的基础和临床研究，临床医生肩负着解决病患痛楚和减轻社会负担的双重责任，任重而道远。

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