妊娠期高血压病与炎症相关性的研究进展

赵 群综述，孔 祥审校

0 引 言

妊娠期高血压病是产科常见疾病，发生于妊娠期，发病率约为5% ～8%，所致孕产妇死亡率约占妊娠相关死亡总数的10% ～16%［1］。根据病情严重程度分为妊娠期高血压、轻度子痫前期、重度子痫前期及子痫。该病以高血压、水肿及蛋白尿为主要症状，严重者可引起全身抽搐、多脏器功能衰竭，是导致孕妇及胎儿死亡的主要原因。重度妊娠期高血压病即使治愈后亦可能有远期不良影响［2］。迄今妊娠期高血压病的病因学仍不甚清楚，因而难以进行有效预防。目前临床的主要治疗方法首选终止妊娠，而一般妊娠期高血压患者在产后2周内血压即可恢复至正常水平。妊娠期高血压病的病因学研究是近年来国内外的研究重点，集中于炎症与妊娠期高血压病的关系。研究发现妊娠期高血压病患者体内多种炎症因子的表达水平与正常孕妇比较有显著差异，可能是妊娠期高血压病重要的发病机制之一，拓展了妊娠期高血压病的早期诊断与治疗的范围。

1 妊娠期高血压疾病的研究现状

妊娠期高血压病的研究一直是产科的研究热点，研究者对其病因及发病机制提出多种学说［3］。较成熟的主要有①胎盘缺血及氧化应激学说，②血管内皮受损学说，③免疫学说，④遗传学说，⑤胰岛素抵抗学说，⑥营养因素。但尚不能单独用上述某种学说来解释该病的发生发展，迄今亦未发现可预测该种病发生的血液指标，因此对该病的早期诊治很困难。近年来大量研究提示该病可能属于全身性炎症疾病。该病患者体内多种炎症因子表达水平与正常妊娠的孕妇相比确有显著差异。

2 妊娠高血压与炎症的关系

有学者认为妊娠过程本身就存在着轻微的炎症反应过程，这种微弱的炎症反应不会引起母体的任何症状［4］。然而，妊娠期间的生理改变导致出现某些急性炎症反应的指标，如血浆纤维蛋白原升高，血浆纤溶酶原激活物抑制剂－1(plasminogen activator inhibitor，PAI－1)、铜蓝蛋白及血浆白蛋白水平的低。这些炎症因子的变化在妊娠期高血压病的发生发展明显扩大大，引起母体的多种症状，包括局部和全身的炎症应反应。有学者提出子痫前期形成的2步学说［5］:①在孕早期不良滋养层侵入导致胎盘形成不良，引起胎盘缺氧。②胎盘氧化应激释放胎盘因子到母体循环中，导致了母体炎症反应及内皮系统功能紊乱，导致出现子痫前期的临床症状。在妊娠期高血压病患者体内出现的严重炎症反应过程与内毒素的侵袭过程相似。Borzychowski等［6］将内毒素注入小鼠体内成功制备妊娠高血压子痫前期动物模型，证实了炎症与妊娠期高血压病的相关性。在临床观察中发现，子痫前期患者的血清或胎盘中的炎症因子水平都高于血压正常的同期的孕妇。在全身炎症反应过程中，血管内皮系统起重要作用［6］。

3 与妊娠期高血压疾病相关的炎症因子

3.1 C 反应蛋白(C-reactive protein，CRP)1930年Tillet和Francis在急性大叶性肺炎患者血清中发现能在钙离子存在时与肺炎球菌C多糖起沉淀反应的蛋白，因而得名，是重要的急性期蛋白。作为炎症反应的标志物，CRP与组织损伤密切相关。CRP不仅仅是炎性标志物，本身亦直接参与炎症过程。CRP水平越高，提示炎症反应的程度越高［7］。Sersam 等［8］的对照研究发现，妊娠期高血压病患者血清中CRP的水平显著高于正常妊娠妇女，差异具有统计学意义。CRP虽然敏感性很高，但无特异性，在子痫前期、妊娠期高血压及蛋白尿等产科情况下都会出现。多数学者认为CRP可作为评价子痫前期严重程度的指标，但是未确定预测临界值。妊娠期高血压病患者CRP水平与血压的关系密切，但亦无预测意义。Ustun等［9］也发现妊娠期高血压病患者血清CRP的水平显著升高于正常妊娠孕妇。但正常，妊娠孕妇体内CRP的水平也高于未孕者。张俊等［10］现CRP的水平和血压的高低及病情严重程度是呈明显正相关的。Rijn Bas Van等［11］也发现早发型子痫前期孕妇纤维蛋白原及CRP的水平和以后再次怀孕的结局相关。子痫前期患者的纤维蛋白原及CRP的水平越高，此次妊娠的结局预后越差;再次妊娠患子痫前期的风险越高。以上研究都证实炎症参与妊娠期高血压病的发病机制，炎症因子对妊娠期高血压病的预测及病情评估具有重要的作用。

3.2 白细胞介素 白细胞介素是分子结构和生物学功能已基本明确、具有重要调节作用的细胞因子，与血细胞生长因子相互协调共同完成造血和免疫调节功能。白细胞介素参与传递细胞信号，激活与调节免疫细胞，介导T、B淋巴细胞活化、增殖与分化，并在炎症反应中起重要作用。目前已发现并命名了29种白细胞介素。每种白细胞介素的功能不同。多种白细胞介素家族成员参与妊娠期高血压病的发生。Roylea等［12］发现，在胎盘缺氧情况下，体内白细胞介素10以及肿瘤坏死因子的水平升高，且具有相关性，而胎盘缺氧是妊娠期高血压病的个重要原因。这说明妊娠期高血压病患者不仅存在胎盘缺氧，同时也存在炎症反应。各种病因学说也有重叠交叉。孙敬霞等［13］用免疫组化和ELISA检测子痫前期孕妇及正常妊娠者的胎盘及外周血中肿瘤坏死因子 α(tumor necrosis factor－α，TNF－α)、白细胞介素6和白细胞介素8的水平，发现这些炎症因子的水平在妊娠期高血压病患者和正常孕妇血中均有表达，而在妊娠期高血压病组中上述细胞因子表达均明显增高于正常妊娠组(P＜0.01)，且与病情严重程度相关。Seol等［14］亦发现妊娠期高血压病患者血清及胎盘组织中的白细胞介素18水平显著高于对照组，这些资料都是妊娠期高血压病和炎症相关的依据。

3.3 TNF-α TNF－α 是主要由活化的巨噬细胞分泌的多肽细胞因子。在某些病理情况，如组织坏死、变态反应等也会刺激抗原激活的T细胞、NK细胞、肥大细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞及淋巴细胞等合成分泌TNF－α。T细胞产生的TNF－γ可通过刺激单核巨噬细胞增加TNF－α的合成。人类胎盘组织中的蜕膜与纤维组织中含大量巨噬细胞及淋巴细胞，多种病理因素刺激可使这些组织中的巨噬细胞和淋巴细胞产生TNF－α。TNF－α与其受体结合产生效应。Carty等［15］发现在妊娠期高血压病患者血清中TNF－α水平明显高于对照组，差异有统计学意义，认为TNF－α参与了子痫前期的发病过程。监测孕妇血清中TNF－α水平对妊娠期高血压病的诊断及病情评估具有一定指导作用。Serin等［16］也分析了TNF－α水平对子痫前期发病的预测价值，认为在正常孕妇和妊娠期高血压病孕妇体内TNF－α的水平都高于正常非孕妇女，但妊娠期高血压病患者的血清及胎盘中的TNF－α的水平显著高于正常孕妇，差异具有统计学意义。

3.4 核转录因子-κB(nuclear factor kappa B，NF-κB) NF－κB是能与免疫球蛋白 κ 轻链基因序列特异性结合的蛋白因子，能与多种细胞基因启动子或增强子序列特定位点发生特异性结合，促进转录和表达，与炎症反应、免疫应答及细胞的增生、转化和凋亡等重要的病理生理过程密切相关，在疾病的发生、发展中具有重要作用。NF－κB是促炎症基因表达的枢纽之一，可诱导细胞因子、趋化因子、基质金属蛋白酶(matrix metalloprotenease，MMP)、环氧合酶2(cyclooxygenase2，Cox2)和诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase，iNos)的表达。妊娠期高血压病患者血清及胎盘组织中NF－κB的水平较明显高于正常孕妇。Takacs等［17］发现重度子痫前期患者血清中的NF－κB明显活化，血管内皮细胞中的细胞间粘附分子 1(intracellular cardherin molecule－1，ICAM－1)的水平明显上调。Cindrova－Davies 等［18］发现子痫前期胎盘中存在缺氧，缺氧活化了p38和蛋白激酶以及NF－κB途径，促使多种炎性症因子释放，如TNF、白细胞介素－1等。国内朱雅文等［19］用免疫组化检测妊娠期高血压病患者和正常晚孕孕妇胎盘组织中NF－κB的活化，放射免疫法检测母血中TNF－α、内皮素 1(endothelin－1，ET－1)的含量，发现妊娠期高血压病患者组NF－κB活化明显高于正常对照组，且差异有统计学意义显著性差异。并且TNF－α和ET－1的水平亦明显高于正常对照组，差异有显著性差异，并与各组NF－κB活化强程间呈正相关，故认为NF－κB在妊娠高血压病的病理过程中起重要作用。这些发现有助于深入研究妊娠高血压病的发病机制也为应用NF－κB拮抗剂防治妊娠高血压病提供了依据。

3.5 热休克蛋白家族 热休克蛋白是公认的炎症因子家族，在多种炎症性疾病中热休克蛋白水平显著升高，其中某些蛋白已成为常规检查项目。赵勇等［20］用ELISA法检测妊娠高血压病患者和正常孕妇血清热休克蛋白70(heat shock protein，HSP70)的水平并进行比较，发现正常妊娠组与非孕对照组比较无差异，轻、中、重组妊娠高血压病患者血清HSP70水平均明显高于同孕龄对照组和非孕对照组，故认为血清HSP70水平对于妊娠高血压病的早期诊断和评估疾病的严重程度具有重要的价值。Molvarec等［21］也发现子痫前期孕妇血清中 HSP－70水平显著高于正常孕妇，这也支持妊娠期高血压病的发生和全身炎症反应密切相关。

3.6 人软骨糖蛋白39(human cartilage glycoprotein 39，HCgp39) 人软骨糖蛋白39即几丁质3样蛋白1(chitinase 3－like 1，Chi3l1)，其小鼠同源物称YKL－40，是新发现的炎症因子，在内皮功能障碍和多种肿瘤如子宫内膜癌、卵巢癌、直肠癌的发生发展中起重要作用。近年来发现其与妊娠期高血压病的发生密切相关。Seol等［14］用ELISA检测子痫前期患者血清发现YKL－40水平显著高于正常对照组，且与疾病的严重程度呈正相关，因此推测YKL－40在妊娠期高血压病的发生中可能是通过影响血管内皮及胎盘功能发挥作用。YKL－40可能对妊娠期高血压病的预测具有一定意义。

4 展 望

对妊娠期高血压病的研究认为炎症在其发病机制起重要作用。近年报道表明炎症参与妊娠期高血压病的发病过程。在妊娠期高血压病患者的血清以及胎盘中某些炎症因子的水平升高，有可能成为妊娠高血压早期诊断的指标，可用于预测及评价妊娠期高血压病的发生，也可作为治疗的新靶点，有望降低妊娠期高血压病孕妇的死亡率。

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