大蒜素在心血管疾病中药理作用的研究进展

王 琳，杨兴花

（大理学院药学与化学学院有机药化教研室，云南 大理671000）

大蒜（Garlic）为百合科葱属草本植物大蒜（Allium Sativum L.）的地下鳞茎，性味辛，温通达，入脾、心、肺经。《本草纲目》记载：“捣汁饮治吐血心痛”，具有行滞气、暖脾胃、消淤积之功效［1］。大蒜素（Garlicin，Alli min，Allicin），又名大蒜新素（Allitride），是大蒜球茎中分离出的一种化合物，为大蒜的主要有效成分，化学名为二烯丙基三硫化物（Diallyl Trisulfide，DATS），我国于1981年首次合成了该化合物。19世纪巴斯德首先发现大蒜具有抗菌活性，此后越来越多的研究证明，大蒜素具有独特的药理活性容易透过磷脂膜和红细胞膜进入细胞内，从而与一些膜内巯基化合物相互作用，发挥其药理作用［2］。近年来，随着大蒜素在临床上应用的展开，国内外对大蒜素的药理作用和临床应用进行了多方面的研究，发现大蒜素对心脑血管系统、病原微生物、肿瘤、肝脏以及糖代谢等方面具有重要作用［3～4］。近年来，大蒜素在防治心血管疾病领域的研究日渐受到重视［5～6］，本文就大蒜素在心血管疾病中的药理作用作一综述。

1 大蒜素的药理作用

1.1 扩张血管与降血压 随着大蒜素研究的深入，有关大蒜素降低高血压和扩张血管方面的药理作用报导也越来越多。聂晓敏等［7］发现大蒜素可增加一氧化氮合酶（i NOS）活性，提高体内一氧化氮（NO）水平，并认为大蒜素舒张血管的效应正是通过激活i NOS及增加NO水平而实现的。体外研究发现，大蒜素可通过NO产生舒血管作用，并提高血小板内及胎盘绒毛膜组织和绒毛膜癌组织中i NOS和NO水平［8～9］。进一步的体内研究也表明，大蒜素的舒血管作用与增加NO水平有关。临床试验也发现，二烯丙基三硫化物治疗冠心病心绞痛的作用与升高患者血浆中NO水平有关。血浆NO水平与原发性高血压发病危险呈负相关［10］。NO是心血管疾病的气体信使分子，是一种很强的活性物质，可以有效扩张血管降低血压，是临床上治疗心绞痛的主要药物。李海聪等［11］研究也发现大蒜素片可防止心肌缺血再灌注期间NO水平，表明大蒜素可提高血清NO水平。贾海忠等［12］观察大蒜素对不稳定型心绞痛高血压的影响，结果发现，大蒜素即刻给药组在给药1h后，舒张压和收缩压均明显下降，且降压速度比葛根素快。大蒜素的降压机制尚不十分清楚，很多学者推测可能是通过钙拮抗，扩张外周血管起作用，也有可能是协同产生降压作用。

1.2 降血脂 实验和临床研究证实：大蒜素具有降血脂、抑制血管平滑肌细胞增殖、抗血小板聚集和降低冠状动脉阻力等作用，能防治动脉粥样硬化（AS）［13～14］。现在临床上常用的调血脂药有两类，一类是羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，另一类是影响胆固醇和甘油三酯代谢的药物。他汀类是临床常用的调血脂药，属于羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，其降血脂的作用优越。朱曼薇等［15］观察大蒜新素（即二烯丙基三硫化物）与氟伐他汀对高脂血症患者血脂的影响，发现2组患者治疗前甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL）、总胆固醇（TC）、和高密度脂蛋白（HDL）平均值间差别有显著性意义，2组患者治疗后该4项平均值间差别无显著性意义，说明大蒜新素的降血脂效果与他汀类降血脂效果相似。徐彩菊等［16］研究大蒜粗提物作为保健食品的降脂减肥作用。结果表明，大蒜粗提物0.2、0.4和1.2 g／kg剂量组能明显降低高血脂大鼠血清胆固醇（TC）含量；0.4、1.2 g／kg剂量组能明显降低血清甘油三酯（TG）含量，同时也明显降低肥胖大鼠的体重、增重和体内脂肪湿重；1.2 g／kg剂量组能明显降低肥胖大鼠的体脂比，其机制可能与调节机体脂质代谢有关。胡献国［17］指出，大蒜中的大蒜素能够降低血液中有害胆固醇含量，能预防动脉硬化，降低血糖和血脂。美国科学家曾对400例冠状动脉硬化且发生过一次心肌梗死的患者进行试验，一半人每日服加大蒜汁的牛奶，另一半人服不加蒜汁的牛奶，3年后后者死亡率较前者高1倍。加大蒜汁组既降低了血压，又减少了心脏病的发病率。张庭廷等［18］探讨了大蒜素的降血脂作用及其机制，将50只昆明种小鼠随机分成5组：对照组、高脂饲料组（模型组）和小、中、大剂量大蒜素＋高脂饲料组，测定大蒜素对血清TG、TC、HDL和LDL水平及体外对肝脏3－羟基－3－甲基戊二酰辅酶A（HMG－Co A）还原酶活性的影响，并进行离体胆固醇微胶粒形成实验。结果显示，大蒜素可明显降低喂以高脂饲料小鼠的血清的TC、TG和LDL水平及提高HDL含量，其作用与剂量呈正相关；体外实验中，大蒜素可抑制胆固醇微胶粒的形成，表明其具有显著的降血脂效应。这可能是由于促进了脂蛋白之间的代谢与转化；也可能是因为抑制了羟甲戊二酰Co A还原酶的活性，减少了肝脏胆固醇的合成或促进了血清和肝脏三酰甘油的分解。另有文献报道大蒜提取物、大蒜制剂、大蒜联合其他食物（如：大蒜合并鱼油可显著降低TG，HDL－C、LDL－C／HDL－C水平，改善血脂和脂蛋白代谢；大蒜和生姜联合使用后，可降低VLDL和抗动脉硬化能力）均有很好的血脂调节作用［19～21］。

1.3 抗心律失常 黎启华等［22］应用大蒜素治疗132例不同病因、不同类型的心脏早搏患者，所有病例停用抗心律失常药5个半衰期（t 1／2），在常规治疗的基础上用大蒜素注射液60 mg加5%葡萄糖注射液500 mL缓慢静脉滴注，每天1次，连用5 d。经大蒜素注射液治疗5 d后，心脏期前收缩明显减少，有效率达88%，治疗后24 h总心率下降不明显，但P－R间期和Q－T间期显著延长。作者估计，大蒜素抗心律失常的机制可能是通过延长心肌细胞的有效不应期而发挥抗心律失常的作用。也有研究表明［23］，大蒜素可拮抗血管紧张素Ⅱ致人心房肌细胞膜G型钙电流峰值电流密度的增加，呈浓度依赖性地抑制心肌细胞L型钙通道，拮抗人心房肌细胞钙超载，产生减轻心房肌细胞电位重构的作用。邓春玉等［24］报道，大蒜素对大鼠心室肌细胞膜钙通道有明显的抑制作用，并呈浓度依赖性。大蒜素能使心肌细胞钙通道电流－电压曲线明显上移和失活曲线明显左移，但对激活电位、峰电位和翻转电位以及钙电流激活曲线、失活再复活曲线和频率依赖性均无明显影响［25］，故大蒜素能抑制慢反应细胞的4相舒张期除极速率而降低自律性，并抑制电动位0相最大上升速率和振幅，减慢房室结传导速度，从而发挥其抗心律失常作用。王玉英等［26］采用激光扫描共聚焦显微镜法测定心房肌细胞内游离Ca2＋，发现50μmol／L的大蒜素对心房肌细胞内钙荧光强度和光密度值无明显的直接影响，但可显著减轻血管紧张素Ⅱ诱导的人心房肌细胞内Ca2＋超载，推测大蒜素可能是通过其抗氧化活性而抑制人心房肌细胞Ca2＋超载，为其应用于防治心房颤动提供了实验依据。曹立军等［27］研究发现，大蒜素在低浓度（0.005 g／L）下，能增强心肌收缩力，但随着浓度的升高，当达0.05 mg／mL时，可使心肌收缩抑制，且在浓度高于0.05 mg／mL时，它的心肌收缩抑制作用更加明显，表现出剂量依赖性。由此可见，大蒜素在高浓度时才具有明显的钙拮抗作用，临床应用时应注意其对心脏收缩力的浓度－效应变化规律，慎用于心功能不全的患者。Matin N［28］报道大蒜素有减慢窦性心率、抑制心肌收缩、抗心律失常的作用。国内有关专家指出，大蒜素通过延长心肌细胞的有效不应期、降低自律性，起到抗心律失常的作用，因而可用于以快速心率为基础的心律失常，如早搏、心动过速等，可作为辅助疗法。

1.4 降低缺血心肌耗氧，保护心肌 近年的临床观察发现，大蒜素对缺血性心脏病具有较好的治疗作用。利用兔离体心脏灌注模型显示大蒜素具有IP样作用，可以保护心肌细胞，缩小心肌梗死面积，其机制可能是通过蛋白激酶C（PKC）起作用。大蒜素具有强大的抗自由基活性，认为这可能也是大蒜素抗心肌细胞损伤机制之一。史春志等［29］通过建立大鼠在体心肌缺血、再灌注损伤模型，设正常对照组、缺血、再灌注损伤组、大蒜素预适应组；各组均测定大鼠心肌梗死范围（IS／AAR%，TTC法）、再灌注后血清肌酸磷酸肌酶同工酶 MB（CK－MB）、心肌组织丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）含量，并应用DNA琼脂糖凝胶电泳及原位末端标记法检测各组凋亡细胞及凋亡指数（AI），比较各组间差异发现大蒜素有明显抗大鼠心肌缺血／再灌注损伤作用，其作用机制可能与抗心肌细胞凋亡作用有关。李俊明等［30］在探讨大蒜素对实验性大鼠缺血再灌注心肌梗死面积及过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）表达的影响时，采用心冠状动脉左前降支结扎法制作大鼠在体缺血再灌注模型，观察心肌梗死范围，结果显示，大蒜素可明显减少该模型大鼠心肌梗死面积，并使心肌中PPARα显著上调。贾海忠等［31］研究了大蒜素对心肌缺血再灌注心冠脉血流量和血氧的影响，结果发现大蒜素可以降低心肌耗氧量、对心肌具有药物性缺血预适应作用、可防止心肌缺血再灌注损伤。傅俊英等［32］研究发现大蒜素在实验性兔心肌梗死模型能够模拟缺血预处理延迟保护作用。

1.5 抑制血小板聚集 大蒜素有明显抑制血小板的活性，降低红细胞压积和TG的作用，大蒜精油几乎完全抑制血栓素（TXA2）的生成并证明了这是由于抑制血小板内的过氧化酶系统，使花生四烯酸沿血小板的脂氧化酶系统进行代谢，从而抑制了血小板聚集，阻断了血栓素的合成［33］。另有文献报道［34］大蒜及其提取物可通过作用于血小板粘附、聚集和纤溶过程中多个环节，发挥其抗血小板聚集的良好作用。杜金行［35］观察大蒜素对脑局灶缺血大鼠血小板活化功能及其结构的影响。与空白组相比，大蒜素大剂量组（10 mg／kg）和小剂量组（5 mg／kg）均可显著抑制药物诱导的血小板聚集（P＜0.01）；大剂量组显著优于小剂量组（P＜0.05）；大小剂量组均可明显降低模型大鼠血浆血栓烷B2（TXB2）的含量，降低TXB2／6－keto－PGF1α（6－酮－前列腺素）比值；与空白组比较，显著升高血浆中6－keto－PGF1α水平（小剂量组P＜0.05；大剂量组P＜0.01）；可明显抑制血小板活化过程中超微结构的改变，且有一定的量效关系。同时发现，大蒜素能明显改善动脉血栓（MCAT）模型大鼠的神经症状，缩小大鼠脑梗死范围；大蒜素体内给药还对腺苷二磷酸（ADP）和胶原诱导的血小板聚集有明显的抑制作用，可显著降低模型大鼠血浆中血小板颗粒膜蛋白－140（GMP－140）与血管性血友病因子（V WF）的水平［36］。同时大蒜素对体内胆固醇值和纤维蛋白原量的增加具有抑制作用，可提高纤维蛋白溶解活性，表明大蒜素能有效地减轻或消除冠心病心绞痛患者动脉粥样硬化的发生和血栓的形成。

2 结语

大蒜素作为从天然药物中提取分离出的一个单体化合物，它具有易得、结构简单、易合成、生物活性作用明显、药理作用广泛等特点。除具有抗肿瘤、抗病毒、抗微生物、保护肝脏、提高机体免疫力等多种药理作用外，还具有抗衰老、抗溃疡、预防心脑血管疾病、降低胆固醇、降血压和血脂、降低血糖、抗血小板聚集等多种药理作用，且不良反应少，使用安全，有良好的临床应用前景。

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