阿托伐他汀的临床应用及研究进展

张艳丛(综述)，张永进(审校)

(天津市海河医院药剂科，天津市呼吸疾病研究所，天津300350)

阿托伐他汀属于他汀类调脂药，是具有较强的羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制作用的新一代他汀类药物，进入体内不需代谢即具有生物活性，通过抑制羟甲基戊二酰辅酶A还原酶和胆固醇在肝脏的生物合成而降低血浆胆固醇和脂蛋白水平，并能通过增加肝细胞表面低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)受体数目而增加LDL的摄取和分解代谢，同时还能减少LDL的生成和其颗粒数。除本身的调脂作用外，该药尚具有影响细胞信号转导及细胞增殖、抑制炎性反应、稳定斑块等多项非调脂作用［1-2］。现就其近年来在临床研究及应用方面的新进展及相关的药理作用机制予以综述。

1 心血管疾病

1.1 动脉粥样硬化 阿托伐他汀通过自身的降脂作用可延缓和避免动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)的发生，从而在一定程度上保护靶器官的功能。对大白兔建立高脂模型后，应用原子力显微镜在纳米水平上对AS受损的胸主动脉内皮细胞及细胞膜的超微结构进行观察，发现阿托伐他汀可明显地改善AS引起的血管内皮细胞损伤，从而发挥其降脂作用外的抗AS作用［3］。既往研究也显示，他汀类药物对内皮细胞功能的影响并不完全依赖于其降脂作用［4］。阿托伐他汀可呈剂量依赖性地抑制氧化型LDL诱导的人脐静脉内皮细胞分泌白细胞介素18，促进内皮细胞增殖，保护内皮功能，抗AS［5］。此外，阿托伐他汀对治疗家族性高胆固醇血症也具有较好的疗效，且安全有效［6］。

1.2 急性冠状动脉综合征 其发生的主要病理基础是冠状动脉内粥样斑块破裂、表面破损或出现裂纹，继而出血和血栓形成，引起冠状动脉不完全或完全性阻塞。炎症损伤及血管内皮损伤与急性冠状动脉综合征发病密切相关。研究表明，冠心病患者具有明显的低脂联素血症，而发生急性冠状动脉综合征的患者血浆低脂联素水平更低，提示低脂联素参与AS发病机制的各个重要环节，可抑制AS过程中的炎性反应。C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)是一种与炎症有关的急性期蛋白，是人体急性时相最主要、最敏感的标志物之一。大量研究表明，炎性反应在不稳定斑块的发生、演变及破裂过程中发挥重要作用。胡雪松等［7］研究发现急性冠状动脉综合征患者短期使用阿托伐他汀20 mg/d可升高血浆低脂联素水平并降低血浆超敏-CRP水平，可能通过降低斑块内的炎性反应而改善预后，认为阿托伐他汀20 mg/d早期强化治疗未增加药物不良反应。

1.3 高血压 张超等［8］对原发性高血压患者应用常规降压药物进行治疗的同时，给予患者阿托伐他汀40 mg/d口服，结果显示阿托伐他汀治疗组动态脉压及超敏-CRP均明显低于常规治疗组，并且随着治疗时间的延长，阿托伐他汀治疗组的指标降低趋势更明显。认为阿托伐他汀可能通过抑制炎性反应改善原发性高血压患者动态脉压水平。

CD62p为血小板颗粒中的一种糖蛋白，血小板活化时，血小板颗粒膜与质膜融合，CD62p暴露于血小板质膜表面，成为血小板活化的一个特征性指标。CD62p的升高可作为血栓疾病的病情监测的有效指标，也可能是高血压患者脑梗死并发症的机制之一。系统作为免疫和炎性反应的枢纽几乎贯穿动脉硬化的全过程，其对斑块的破裂起着关键作用。多项研究表明，CD40与CD40L共同表达于血小板，在高血压患者中有显著增加［9］。赵燕等［10］认为高血压与血小板膜糖蛋白微粒CD62p、CD40L的表达存在一定的联系，阿托伐他汀可降低血小板微粒CD62p、CD40L水平。通过测定高血压患者血CD62p、CD40L的水平，为将来预防和指导高血压患者并发血管病变者提供新思路。

1.4 不稳定型心绞痛 张金华［11］对96例不稳定型心绞痛患者研究发现，阿托伐他汀能够显著降低稳定型心绞痛患者血清超敏-CRP、LDL-C水平，疗效显著，且20 mg/d较10 mg/d疗效更好。大量研究已证实，早期、强化的他汀治疗可降低稳定型心绞痛患者病死率，其影响稳定型心绞痛患者预后的一个重要机制是通过改善其血管内皮功能实现的［12］。阿托伐他汀与普罗布考联用安全有效，疗效显著，对减缓稳定型心绞痛早期AS、稳定斑块、预防心脑血管事件的发生有重要的临床意义［13］。

1.5 心肌肥厚 阿托伐他汀可部分抑制大鼠心肌肥厚的发生，下调血管紧张素1型受体mRNA和Toll样受体4 mRNA表达是其作用机制之一［14］。阿托伐他汀对压力负荷导致的心肌肥厚有明显的保护作用，同时伴有炎性因子水平降低，说明阿托伐他汀的保护作用可能与其抗炎作用有关［15］。

2 脑血管疾病

2.1 急性脑梗死 急性脑缺血发生后，CRP受体活化直接浸润聚集造成血管损伤;CRP与脂蛋白结合而激活补体系统，造成终末血管内膜受损;CRP促进单核细胞释放组织因子造成机体凝血-纤溶机制失衡，且与脑缺血病情进展密切相关。许多研究证明，超敏-CRP不仅是一种炎性标志物，而且是急性脑梗死的致病因子，能反映急性脑梗死的病情严重程度，为临床早期判断预后及指导治疗提供依据。S-100β蛋白是一种酸性钙结合蛋白，主要分布在中枢和周围神经系统的神经胶质细胞和某些神经细胞中，是神经胶质标志蛋白。在脑梗死致缺血性脑损伤的早期，由于细胞坏死，释放出大量S-100β蛋白到脑脊液中，并通过损伤的血脑-脊液屏障进入血液，血液中S-100β蛋白升高可作为中枢神经系统损伤比较特异和敏感的标志物，为判断急性脑梗死病情，评估其预后的重要指标。阿托伐他汀可降低急性脑梗死患者血清超敏-CRP和S-100β蛋白水平，减轻炎性反应，改善神经功能［16］。

2.2 蛛网膜下隙出血 McGirt等［17］对115例蛛网膜下隙出血患者应用他汀类药物进行的临床回顾性研究结果表明，他汀类药物对症状性脑血管痉挛有积极的预防作用，其作用程度与他汀药的种类和剂量无关。研究还表明，阿托伐他汀通过抑制天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶3、5的表达，从而缓解血管痉挛，有助于改善蛛网膜下隙出血后的脑血管痉挛［18］。

2.3 脑出血 2004年，Seyfried等［19］首次报道了阿托伐他汀能减少脑细胞坏死、提高神经元的可塑性、改善脑出血动物的神经功能，并且证实提高药物的应用剂量对结果无影响。随后的试验也证实，阿托伐他汀具有减轻血肿周边的脑水肿程度和神经保护的作用。一些学者认为，高龄的男性脑出血患者服用大剂量阿托伐他汀，随着年龄的增长，其再出血的风险也将增大，与血中LDL的水平无关。

3 骨骼疾病

3.1 骨质疏松 应用阿托伐他汀的患者，在降低胆固醇的同时，其骨钙素和骨密度均有不同程度的提高。阿托伐他汀在防治心脑血管疾病的同时，还具有防治骨质疏松的作用［20］。Bauer等［21］在4项大型前瞻性研究(SOF、FIT、HERS、Rotterdam Study)中，分析了他汀类药物使用与骨折发生率的关系，结果发现在校正有关因素后，这4项研究中的他汀类药物使用者髋部骨折发生率均显著降低。

3.2 股骨头缺血性坏死 应用液氮冷冻法建立家兔股骨头缺血性坏死模型，造模成功后给予阿托伐他汀灌胃发现阿托伐他汀能够提高家兔股骨头缺血性坏死骨组织中血管内皮生长因子蛋白和mRNA的表达，可望为临床治疗股骨头缺血性坏死提供新的方法［22］。

此外，阿托伐他汀在其他系统疾病中也有一定的应用，对于糖尿病早期肾病患者，阿托伐他汀与氯沙坦联用治疗比传统单用血管紧张素转换酶抑制剂进行治疗更有利于延缓糖尿病早期肾病的发展［23］。阿托伐他汀可通过降低caspase-12表达改善阿尔茨海默病大鼠学习记忆能力［24］。在较低浓度下可改善大气细颗粒物导致的血管内皮损伤，并显示出浓度依赖性［25］。其他如预防冠状动脉介入治疗后的对比剂肾病、延缓狼疮肾功能不全的进展等也有报道应用。尽管作为他汀类应用范围最广的一种药物，阿托伐他汀在临床上呈现出一定的多效性，但其应用于具体疾病的作用机制以及相应的疗效评价尚需更加深入地研究。

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