痛风发病机制的研究进展

张玉梅(综述)，王 荟(审校)

(1.兰州市西固区人民医院内三科，兰州730070;2.青岛大学医学院附属医院风湿科，青岛266003)

高尿酸血症(hyperuricemia，HUA)是嘌呤代谢紊乱导致尿酸生成增多和(或)排泄减少使血液中尿酸浓度高出正常范围所致。多项研究表明，HUA与高血压、冠心病、脑血管病、动脉粥样硬化、糖尿病、肥胖症及高脂血症等疾病呈显著正相关。目前，HUA已成为危害人类健康的一种严重代谢性疾病。近年来，许多研究表明HUA直接影响动脉粥样硬化的发生和发展，是心血管疾病的致病因子。但通过何种机制诱发和加重动脉粥样硬化，目前尚不清楚。

1 痛风与HUA

尿酸是血浆成分中最重要的抗氧化剂，它能够清除超氧化物、羟基、单态氧，并且能够螯合金属离子［1］。尿酸还能抑制细胞外超氧化物歧化酶3的降解，该酶能够催化氧负离子形成过氧化氢，以此来保护血管内皮的正常功能［2］。但是，在其他抗氧化剂水平较低时尿酸又起到了促进氧化的作用［3］，它引起氧负离子过量释放，从而导致血管功能紊乱。体外细胞实验发现尿酸能促进大鼠平滑肌细胞增殖，活化细胞丝裂原活化蛋白激酶，诱导环氧化酶2重新合成，局部形成促凝血素，并且增加血小板衍生长因子及其受体mRNA的表达［4-5］。尿酸能够活化平滑肌细胞中的p38蛋白、核因子κB等，从而促进单核细胞趋化蛋白1的合成，该细胞因子在血管疾病和动脉粥样硬化中具有重要的功能［6-7］。此外，尿酸能刺激单核细胞产生白细胞介素(interleukin，IL)-1β、IL-6以及肿瘤坏死因子α等促炎性因子释放，从而引起炎性反应。

痛风是尿酸二氢钠(monosodium urate，MSU)晶体沉积于关节内引起的一种急性炎症性关节炎。在出现关节疼痛之前部分患者可出现痛风结节［8-10］。据估计，在发达国家中成人的患病率为1%～2%，因此，不但给工作带来了巨大负担，而且需要花费高昂的医疗费用。在年龄＞65岁的人群中，男性的发病率甚至提高到了8%，女性为3%左右。除了关节损害外，痛风常伴有其他症状，因为在许多组织中都可形成痛风结节。西方人群发病率为10%～20%，大多数患者可终身无症状［11］，只有少数发展为痛风(尿酸≥0.54 mmol/L者每年的发病率 ＜50/1000;0.42～0.54 mmol/L 者每年的发病率约5/1000;＜0.42 mmol/L者每年的发病率为1/1000)［12］。与其他哺乳动物相比，人类是由于尿酸氧化酶缺失2个启动子，这导致血浆尿酸水平在300 μmol/L 左右［13］，在这个水平上尿酸微量增加即可导致过饱和晶体形成。痛风和代谢综合征(胰岛素抵抗、高血压、肥胖和血脂异常)具有明显的相关性。大量研究表明，痛风好发于中年患者，且伴有肥胖、高血压、肾脏病、糖尿病、冠状动脉疾病和脑卒中等。MSU在关节中的沉积促进了痛风性关节炎的发展。这种晶体能诱发炎性细胞释放各种炎性介质［14-16］。先天免疫系统与痛风的发病机制得到了大量研究。痛风患者在炎症发展过程伴随动脉粥样硬化，从而使人们思考痛风患者伴有的心血管疾病是否由于免疫系统紊乱引起。

2 痛风与心血管疾病

目前研究表明，痛风是心血管疾病的独立危险因素［17］。一项前瞻性研究发现，痛风增加了患冠心病的风险。Abbott等［18］发现痛风患者比正常人群患冠状动脉粥样硬化性心脏病的风险高60%。来自荷兰的一项研究报道，全科医师统计分析了270例首次痛风发作患者和522例健康受试者，结果发现其患有心血管疾病的发生率分别为35%和26%。在后续这项研究中，将无心血管疾病的170例痛风患者与340例正常人进行对比研究。数据显示，高血压患病率(39%vs 14%)、高胆固醇血症(8%vs 4%)、糖尿病(5%vs 1%)和肥胖(52%vs 27%)均明显高于正常对照组，差异有统计学意义。一项6年的多种危险因素干预的随机临床试验研究发现，痛风能增加非致命性急性心肌梗死的发生率，优势比为1.26(95%CI 1.14～1.4)［19-20］。最近，台湾大型研究利用一个痛风数据库(22 572例痛风患者临床资料)研究证实，痛风和心电图Q波心肌梗死之间具有相关性［21］。另外，Chen 等［22］也证实痛风与 Q 波心肌梗死存在正相关。Cohen等［23］研究发现，痛风是心血管疾病的独立危险因素，其危害比为1.47(95%CI 1.26～1.59)。最近，Kuo 等［24］对61 527 例患者进行7年随访，进一步证实心血管疾病和痛风之间的关系。总之，这些报道表明，痛风增加了患心血管疾病的风险，尤其会增加冠状动脉粥样硬化性心脏病的病死率。

3 痛风与免疫系统紊乱

当关节滑液内尿酸水平升高至过饱后就促使尿酸结晶的形成。尿酸盐在关节液中的溶解度受多种因素影响，除浓度外，还包括温度、脱水程度以及成核因子等［25］。这些因素从一定程度上解释了痛风好发于第一跖骨指骨联合(低温)，在骨性关节炎关节(成核碎片)和夜间发作(脱水)。急性痛风发作时会导致中性粒细胞大量释放，在趋化因子作用下中性粒细胞大量涌入关节［26］。最近研究表明，造成这种反应最重要的吞噬细胞为单核细胞。MSU和吞噬细胞膜上的脂质蛋白质相互作用后活化信号转导通路，从而引起细胞内大量IL-8产生，导致90%的中性粒细胞活化，受损细胞释放尿酸盐为激活固有免疫系统的危险信号［27］。免疫细胞通过Toll样受体2或Toll样受体 4可以识别 MSU晶体［28］，随后形成FcγRIIIB/CD16复合体［29］，激活核因子 κB 和下游信号，最终产生大量促炎细胞因子，如IL-6、肿瘤坏死因子α、IL-1β和IL-8等。其实，MSU晶体刺激单核/巨噬细胞产生IL-1β早在20年前已被证实，但目前为止，MSU晶体引起炎性反应的具体机制仍然存在争议［14］。

最近报道的MSU晶体介导的炎性反应机制让人们重新认识尿酸的基本生物学活性，并且在这方面取得一定进展。尿酸需要激活IL-1，是启动痛风急性炎性反应至关重要的因子［30］。有趣的是，目前一些研究已经提出采用IL-1β抑制剂治疗痛风，但这些研究需要随机临床试验的证实［31］。目前，IL-1β抑制剂——canakinumab正在研究中。体外研究表明，尿酸盐在体外不能使巨噬细胞分泌细胞因子［32］。因此，有学者提出假说，识别痛风发作的时间直接取决于单核细胞在体外完全分化为巨噬细胞所需要的时间，这需要进一步的研究证实。此外，尿酸盐能够降低成骨细胞的合成作用，同时造成关节不可逆性损伤。关节损伤后患心血管疾病危险增加，这仍然是一个医学难题。两项大鼠实验研究，采用饮食调节诱发大鼠引起肾病，导致肾素水平上升和发生高血压［33］。慢性炎症、氧化应激和内皮损伤在痛风患者心血管疾病的发展中究竟起着什么作用值得进一步关注。

4 痛风的治疗现状

痛风的治疗目标是在短期内尽快缓解症状，可以采用口服非甾体抗炎药、秋水仙碱以及泼尼松等。应根据肾功能调节秋水仙碱使用剂量，Terkeltaub等［34］详细报道了秋水仙碱的疗效和不良反应。一项双盲随机临床试验发现，口服泼尼松和甲氧萘丙酸在治疗痛风所致的关节炎早期疗效相仿。从长远疗效来看，降低尿酸治疗在复发性急性痛风发作、关节病以及痛风石等有着至关重要的作用。降尿酸治疗首选黄嘌呤氧化酶抑制剂(别嘌呤醇)。别嘌呤醇对所有痛风患者疗效确切。通常推荐剂量为别嘌呤醇300 mg，每日1次。经过治疗后，56%～65%的患者尿酸水平可 ＜0.36 mmoL/L［35］。必要时，剂量可增加到600 mg。最近一项随机对照试验证实，每日100～200 mg的苯溴马隆与300～600 mg别嘌呤醇疗效相近［36］。最近，新型药物非布索坦用于治疗痛风。它是一种新型的非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂。非布索坦80 mg，每日1次，可以使48%～53%的患者尿酸水平达到0.36 mmoL/L以下;当剂量增加至120 mg时，能使62%～65%的患者尿酸低于0.36 mmoL/L［37］。但目前在荷兰，非布索坦是在别嘌呤醇和(或)苯溴马隆治疗失败后的二线用药。除降尿酸治疗外，传统的心血管危险因素，如高血脂、高血压、肥胖和吸烟等应根据国家心血管疾病危险因素治疗指南进行处理。

综上所述，痛风对心血管、关节等危害的严重性已被充分证明，但即使在今天，痛风不一定得到医疗工作者和患者的高度重视，也不一定都得到应有的治疗。如今，凭借现有的医疗设备和药物，可以对痛风进行非常有效的治疗。迄今为止，来自前瞻性的基础免疫学研究表明，痛风是心血管疾病的独立危险因素。在不久的将来，痛风引起的炎性介质介导的关节炎症状，以及炎性介质引起心血管疾病的具体机制有望进一步得到精确阐明。临床医师应根据发展为心血管疾病的风险因素对痛风进行正确和积极的治疗，重视每一位有这种临床综合征的患者。建立痛风并动脉粥样硬化动物模型，进一步探讨痛风与动脉粥样硬化发生、发展的关系，或许能为痛风所致的心血管疾病防治奠定新的基础。

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