重组人源化IgG1-κ单克隆抗体Ranibizumab

研究表明:人血管内皮生长因子A(VEGF-A)可引起眼部血管新生和血管阻塞模型的新生血管形成和血管渗漏，与新生血管性(湿性)年龄相关性黄斑病变(AMD)、视网膜静脉阻塞(RVO)引起的黄斑水肿和糖尿病性黄斑水肿(DME)的病理生理学过程有密切关系。基因泰克(Genentech)公司开发的重组人源化IgG1-κ单克隆抗体ranibizumab可通过与VEGF-A的结合，阻断VEGF-A与其受体VEGFR1和VEGFR2的相互作用，从而减少内皮细胞增殖、血管渗漏和新生血管的形成。该单抗于2012年8月获美国FDA批准用于DME的治疗，商品名为 Lucentis。此外，临床研究表明其对AMD和RVO引起的黄斑水肿也均有疗效。

3 项分别名为AMD-1、AMD-2和AMD-3的随机、双盲、安慰剂对照或阳性［光动力疗法(PDT)］对照临床试验评价了ranibizumab的疗效与安全性，共有1 323名湿性AMD患者参加。AMD-1研究中，患有经典或隐匿性脉络膜新生血管(CNV)病变的患者每月随机接受本品0.3、0.5 mg或生理盐水(均为玻璃体内注射)，持续24个月，本品治疗组患者平均接受22次给药。AMD-2研究中，经典CNV病变患者随机接受以下给药方案:1)每月接受本品0.3 mg，并给予假PDT;2)每月接受本品0.5 mg，并给予假PDT;3)给予生理盐水，并给予PDT。其中，假PDT或PDT均于初次给药时及每3个月后进行，试验持续24个月，本品治疗组患者平均接受21次给药。两项研究的主要考察指标为保持视力(即与给药前相比，第12个月时，视力表上不可视字母数的增加量少于15个，若无特别说明，视力检查距离均为4 m)的患者比例。结果显示:两项研究中，本品治疗组约95%的患者能保持视力，其中，31%～37%的患者视力明显改善(即第12个月时，视力表上可视字母数增加15个以上)，而安慰剂对照组视力明显改善的患者比例仅分别为6%和11%。AMD-3研究中，184名湿性AMD患者被随机分为本品0.3 mg剂量组(n=60)、0.5 mg剂量组(n=61)和安慰剂对照组(n=63)，每月1次，连续3次，随后每3个月1次，连续3次给药，主要考察指标为与给药前相比，给药12个月时患者视力变化平均值。结果显示:本品0.5 mg剂量组患者在首次给药时视力提高，但在随后每3个月给药1次的情况下，视力于给药12个月时还原至给药前水平，本品治疗组视力保持的患者比例占90%;安慰剂对照组患者在前8个月可保持视力，随后则视力下降。

两项分别名为RVO-1和RVO-2的随机、双盲临床研究在789名由RVO引起的黄斑水肿患者中进行，试验为期1年。患者被随机分为本品0.3 mg剂量组(n=266)、0.5 mg剂量组(n=261)和安慰剂对照组(n=262)，结果有94%的患者完成前6个月的试验，随后，根据预先规定的再治疗标准，这些患者继续接受本品治疗至第12个月。RVO-1研究中，各组患者均每月接受玻璃体内注射给予本品1次，持续6个月。其中，本品0.5 mg剂量组和安慰剂对照组分别有20%和54%的患者在第3个月时接受黄斑局灶/格栅样激光治疗。RVO-2研究中，视网膜中央静脉阻塞(CRVO)引起的黄斑水肿患者随机接受本品0.3 mg、0.5 mg或安慰剂，每月1次，持续6个月。结果显示:第6个月时，ROV-1和RVO-2研究中，本品0.5 mg剂量组分别有61%和48%的患者视力明显改善(视力表上可视字母数增加15个以上)，而安慰剂对照组中该比例仅分别为29%和17%。

两项为期3年、有759名DME患者参加的分别名为DME-1和DME-2的研究将DME患者随机分为本品0.3 mg剂量组(n=250)、0.5 mg剂量组(n=252)和安慰剂对照组(n=257)，结果有77%的患者完成试验。前24个月，各组患者均每月接受玻璃体内注射给药1次，随后，安慰剂对照组患者改为每月接受本品0.5 mg，其他组继续原给药方案。所有患者均可于第3个月时接受黄斑局灶/格栅样激光治疗或根据需要接受全视网膜光凝(PRP)治疗。结果24个月内，本品0.3 mg剂量组和安慰剂对照组分别有38%和72%的患者接受了黄斑局灶/格栅样激光治疗，本品0.3 mg剂量组和安慰剂对照组分别有1%和12%的患者接受了PRP治疗。结果显示:本品0.5 mg剂量组疗效并不优于0.3 mg剂量组。DME-1和DME-2研究中，24个月时，本品0.3 mg剂量组视力明显改善(视力表上可视字母数增加15个以上)的患者比例分别为34%和45%，明显高于安慰剂对照组的12%和18%;视力保持(视力表上不可视字母数的增加量少于15个)的患者比例也高于安慰剂对照组(98%vs 92%，98% vs90%)。