2-氯-4-硝基吡啶-N-氧化物的合成研究

李全良 王 筠 李书静

（周口师范学院化学系，河南 周口 466000）

研究与开发

2-氯-4-硝基吡啶-N-氧化物的合成研究

李全良 王 筠 李书静

（周口师范学院化学系，河南 周口 466000）

以2-氯吡啶为原料，采用“一锅法”经N-氧化、混酸硝化制备2-氯-4-硝基吡啶-N-氧化物。结果表明，当2-氯吡啶、H2O2、CH3COOH的摩尔比为1:3.5:1.5、80℃下反应3 h，产物2-氯吡啶-N-氧化物收率为96.5%；合成液浓缩后直接进行硝化反应，2-氯吡啶-N-氧化物与HNO3的摩尔比为1:3.5、H2SO4与发烟HNO3的体积比为1:1、80℃左右下搅拌反应6 h，产物2-氯-4-硝基吡啶-N-氧化物的收率为85.8%。经熔点测试、红外分析、气相色谱-质谱联用仪、元素分析等手段对合成的化合物表征，表明所得产物结构正确。

2-氯-4-硝基吡啶-N-氧化物；2-氯吡啶；2-氯吡啶-N-氧化物；合成

吡啶及其衍生物是合成杂环化合物类农药、医药、化工材料等有机合成的重要中间体[1]。由吡啶环替代苯环而得到的新化合物往往具有更高的生物活性或更低的毒性。近年来，人们用各种杂环特别是用吡啶其团替代已有品种分子结构中的苯环或在已知的含吡啶基团分子中引入其他基团进行衍生化，以期得到新的活性化合物，而硝化反应是获得硝基含氮官能团的重要手段[2]。2-氯-4-硝基吡啶-N-氧化物是制备医药和农药的中间体，这些物质具有高效低毒，在环境中易于分解的优点，因此，在农业生产上具有广泛的应用前景。

目前，2-氯-4-硝基吡啶-N-氧化物的合成主要有2-氯-4-硝基氧化法，2-氯异烟酸氯代法，2,4-二羟基吡啶氯代法，吡啶氧化、硝化再氯代法、2-氨基吡啶先氧化后氯代法等[3-5]。这些方法都有自身的缺点，产率低、硝化产生的废酸多、产物难以分离、纯度较差，易污染环境等，在工业应用都具有一定难度，因此寻找一条高效的合成路线是研究的一个重点。

本研究采取“一锅法”思路，即以2-氯吡啶为原料，经过N-氧化、硝化合成2-氯-4-硝基吡啶-N-氧化物，并对每步工艺条件进行了优化，得到了较合适的工艺条件，通过熔点测试、红外、薄层色谱（TLC）、元素分析、质谱（MS）等手段对合成的中间产物以及最终化合物进行结构表征，并根据与副产物的性质差异进行有效地提纯。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

X-6A显微熔点仪，VarioELⅢ型元素分析仪，Thermo scientific ITQ 1100气相色谱-质谱联用仪（GC-MS），ZF-7 三用紫外分析仪。

2-氯吡啶（C5H4ClN，工业级，质量分数 99%）；H2O2（质量分数 30%）、H2SO4（质量分数 98%）、95%发烟 HNO3、丙酮、乙酸、CHCl3、NaOH、石油醚、铁粉、无水MgSO4和苯，均为化学纯。

1.2.1 2-氯吡啶-N-氧化物

在250 mL三颈瓶中加入5.7 g（50 mmol）2-氯吡啶、4.5 g（75 mmol）乙酸，加热到 80 ℃时缓慢滴加5.9 g（175 mmol）质量分数 30%的 H2O2，滴毕后于 80℃保温搅拌反应3 h，反应结束后冷却至室温，减压蒸馏，得橙红色产物2-氯吡啶-N-氧化物（C5H4ClNO，1）6.25 g，产率为 96.5%。产物无须纯化，直接进入下一步反应。反应式为：

1.2.2 2-氯-4-硝基吡啶-N-氧化物的合成

用冰浴将上述浓缩液冷至2～3℃，搅拌条件下，加入到15 mL硝硫混酸中（体积比为1:1）；滴完之后，慢慢升温至90℃，保温搅拌5 h。TLC跟踪至反应结束。将反应混合物冷却至10℃，倒入适量的冰水混合物中，用质量分数50%的NaOH溶液中和后，过滤除去生成的盐，滤液用CHCl3萃取，萃取液蒸干后，用酒精进行重结晶，得淡黄色2-氯-4-硝基吡啶-N-氧化物（C5H3ClN2O3，2）产品 7.44 g，产率85.8%，熔点 151～154 ℃（文献 150～152 ℃[6]）。

IR （KBr）ν：3 109、3 070、3 026、1 593、1 518、1 458、1 279、737 cm-1；MS（ESn）m/z：176、160、145、130、114、78、63、50；元素分析：C、H、N 质量分数分别为36.41%、1.84%、17.26%（理论值分别为36.47%、1.82%、17.21%）。

2 结果与讨论

2.1 反应温度对1转化率的影响

在n(C5H4ClN):n(H2O2)=1:3.5的情况下，考察不同反应温度对氮氧化反应的影响，结果见表1。

表1 不同温度对吡啶氮氧化反应的影响Tab 1 Effect of different temperature on pyridine nitrogen oxidation reaction

由表1可知，原料转化率随着反应温度的不同会发生较大的变化。当反应温度比较低时，氮氧化反应很难激发，反应几乎不进行；随着反应温度的升高，转化率逐渐提高，当温度为80℃时，转化率最大，达到99.5%。

根据microRNA提取试剂盒说明书提取细胞中microRNA。对提取的microRNA定量后行反转录反应，条件为37℃60 min，80℃5 min，12℃保存。然后以U6基因作为内参照，使用GeneCopoeia公司的qRT-PCR系统进行测定，扩增条件为预变性95℃30 s；循环反应95 ℃ 5 s，60 ℃ 34 s，40个循环。测定结果通过2-ΔΔCt方法进行分析作图。

由于H2O2是一个热敏性物质，如果反应温度进一步提升，H2O2就会加速分解，因此，收率随着温度进一步升高而降低，并且反应温度过高时，反应过于激烈，不利于反应的控制，故反应温度选择80℃为宜。

2.2 合成化合物2的影响因素

2.2.1 “一锅法”

实验中采用“一锅法”合成产物2，对第1步的产物不进行进一步分离和提纯、直接进入下一步硝化反应，该过程可省去浓缩、萃取、盐酸提取、再进行硝化等中间处理过程，减少了在后处理过程造成的中间产物损失，相对提高了收率。

2.2.2 硝化反应温度

硝化反应是放热反应，反应温度较低时，混酸所产生的NO2+含量较低，反应不能有效地进行，致使反应的产率过低；随着反应温度的升高，溶液中产生的NO2+增多，硝化生成的产物2增加。在90℃以上时，硝酸分解速率加剧，溶液因硝酸的分解产生大量的水，导致硝酸的含量降低，硝化能力下降；同时，反应温度过高易发生冲料现象，造成危险。在发烟硝酸7.5 mL、V(H2SO4):V(HNO3)=1:1、反应时间为 6 h 时，考察不同温度对2收率的影响，结果见表2。

表2 反应温度对2收率的影响Tab 2 Effect of reaction temperature on yield of2

由表2可见，硝化反应温度是影响产物收率的重要因素，反应温度在较低的情况下，反应速度比较慢，原料反应不完全，随着温度的上升，产率随之上升，当达到90℃时，产率达到最大，为85.8%。温度继续升高，收率却下降，副产物升高。

2.2.3 硝酸用量

发烟硝酸作为提供NO2+的真正来源，也作为反应的溶剂，它的用量直接影响2的收率。在其他条件与2.1节相同，硫酸用量为7.5 mL、90℃下反应6 h改变发烟硝酸用量对2收率的影响，结果见表3。

表3 硝酸用量对2收率的影响Tab 3 Effect of nitric acid dosage on yield of2

由表3可见，发烟硝酸用量过少，反应难以完全进行，致使产率不高；用量过大，产物的产率并没有明显提高，主要原因是在产品的后处理困难，是产品流失过多。当1与硝酸的摩尔比为1:3.5时效果最好，2的收率最大。所以反应的物料比选为1∶3.5。

3 结论

以2-氯吡啶为起始原料，经“一锅法”制得2-氯吡啶-N-氧化物，再经还原制得2-氯-4-硝基吡啶-N-氧化物。在n(C5H4ClN):n(H2O2):n(CH3COOH)=1:3.5:1.5、80℃下反应3 h，产物2-氯吡啶-N-氧化物收率为96.5%；合成液浓缩后直接进行硝化反应，反应条件为n(C5H4ClNO):n(HNO3)=1:3.5、混酸体积比为1:1、80℃左右下搅拌反应6 h，产物2-氯-4-硝基吡啶-N-氧化物的收率为85.8%。该工艺具有原料易得、工艺简单、收率高和对设备需求低的特点，具有应用前景。

[1]周立山,冯亚青.吡啶氮氧化物研究进展[J].化工时刊,1999,13(2):11-13.

[2]朱秋华,陈卫民.4-硝基吡啶N-氧化物制备方法的改进[J].中国医药工业杂志,2000,31(2):556-557.

[3]方永勤,蒋彬峰.农药中间体2-溴-4-氨基吡啶的合成研究[J].安徽农业科学,2009,37(11):4861-4863.

[4]Muto S,Nagano T,Saotome T,et al.Reparation of benzamidesas inhibitors of production and release of mmatorycytokines:WO,2002049632[P].2002-06-27.

[5]Yamauchi T,Nishimura F,Akao K.Beckmann rearrangement of 4-pyridyl ketone oximes[J].Chem Express,1990,10(5):737-740.

[6]王亚楼,刘旭桃.2-氯-4-氨基吡啶的合成[J].江苏化工,1994,22(3):15-16.

Research on Synthesis of 2-Chloro-4-Nitropyridine-N-Oxide

Li Quanliang,Wang Jun,Li Shujing

(Department of Chemistry,Zhoukou Normal University,Zhoukou,Henan,466000)

2-Chloro-4-nitropyridine-N-oxide was synthesized from 2-chloropyridine by N-oxidation and mixed acid nitrifying with one pot reaction.The result showed that:The intermediate yield of 2-chloropyridine-N-oxide was 96.5%when n(2-chloropyridine):n(H2O2):n(CH3COOH)=1:3.5:1.5;the reaction temperature was 80℃;the reaction time was 3 h;Synthetic liquid proceeded nitration reaction directly after enrichment.The production yield of 2-chloro-4-nitropyridine-N-oxide was 85.8%when n(2-chloropyridine-N-oxide):n(HNO3)=1:3.5;V(H2SO4)/V(HNO3)=1:1;the reaction temperature was 80℃;the reaction time was 6 h.The structures of intermediate and target product were confirmed by Melting Point,IR,MS and elemental analysis.The final product was gained.

2-chloro-4-nitropyridine-N-oxide;2-chloropyridine;2-chloropyridine-N-oxide;synthesis

TQ253.21

ADOI10.3969/j.issn.1006-6829.2012.04.006

2012-05-26