质子泵抑制剂注射剂型的稳定性和安全性

2012-12-08丁庆明陆进

药品评价 2012年14期

丁庆明, 陆进

中日友好医院药学部北京 100029

自20世纪80年代中期，首个质子泵抑制剂(Proton Pump Inhibitors，PPIs)奥美拉唑上市后，先后有兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑和埃索美拉唑[1]在我国上市销售，除雷贝拉唑，其它4种药物都有注射剂型。由于注射剂型的PPIs产品起效快、疗效肯定，已经逐渐替代H2受体拮抗剂，成为酸相关性疾病如消化性溃疡(包括预防应激性溃疡)、胃食管反流病(包括反流性食管炎)、胃泌素瘤、部分功能性消化不良等的主要治疗药物，临床使用日益广泛，住院患者主要使用注射剂型，但由于PPIs的理化特点和注射剂型的制剂特点，需要关注其稀释后的稳定性和血管刺激等安全问题。

1 PPIs的药动学、药效学特点和剂型选择

PPIs的作用部位是胃黏膜壁细胞分泌胃酸的H+K+-ATP酶，但不能通过和胃的直接接触发挥疗效，不论口服吸收入血，还是静脉给药，都需要经血液循环，当PPIs到达胃壁细胞后，在酸性pH环境下解离为次磺酰胺，后者再与H+K+-ATP酶(质子泵)上的半胱氨酸SH基团结合发生反应，反应形成的复杂的化合物长期抑制胃酸分泌[2,3]。PPIs本身对酸不稳定，直接口服会被胃酸破坏，必须采用肠溶剂型以确保在胃内不降解，由于生物药剂学和药理机制特点使口服PPIs起效慢(平均1～5h)。临床上为快速达到治疗效果，多采用静脉滴注给药；在需要即刻发挥抑酸疗效时(如上消化道出血)，可选择静脉注射(推注)；有时为了得到持续的抑酸效果，可采用持续缓慢泵入，连续滴注数小时，甚至更长时间。同静脉滴注(或推注)相比，口服给药除了起效慢，也常常不能达到持续抑酸的效果，因此对住院患者而言，临床上更青睐PPIs注射剂的使用。

2 PPIs注射剂型的稳定性研究

2.1 水溶性和理化性质所有PPIs都有水溶性差、理化性质不稳定的特点，常见的PPIs注射剂中均含有调节pH的氢氧化钠，以保证稀释后溶液呈碱性。不同溶媒的pH值范围不同(中华人民共和国药典：2010年版规定0.9%氯化钠注射液pH值为4.5～7.0，5%葡萄糖注射液pH值为3.2～6.5)[4]，加入PPIs后溶液的pH有差异，PPIs配制后的稳定性也不同。以奥美拉唑(商品名：洛赛克)为例，在2011年2月更新的产品说明书中提及：使用生理盐水稀释后，可在12h内使用，如果使用5%葡萄糖，应该在6h内使用。国内针对PPIs稳定性的研究[5～11]，主要涉及奥美拉唑、泮托拉唑和兰索拉唑。

2.2 pH值用生理盐水或5%葡萄糖稀释40mg洛赛克后，稀释液的pH值分别为9.89和9.50，稀释后的奥美拉唑溶液浓度在4h内无明显变化，进一步的试验中，通过调节配制后的溶液pH值发现，当pH值低于7.0时易出现变色及棕色沉淀，pH7.0的溶液，在接近4h时，溶液颜色出现变化，只有pH值为8.0的溶液才能保证4h内各项观察指标均无显著变化[5]。

2.3 溶媒选择与稳定性一项考察泮托拉唑钠在其专用溶媒、生理盐水和5%葡萄糖中稳定性的研究中[6]，考察了配制后室温放置0～6h内，不同稀释液澄清度(含颜色)、pH值、药物含量及有关物质的变化情况：使用专用溶媒溶解后6h内未出现颜色变化，使用生理盐水溶解后6h时有微浑情况，而使用5%葡萄糖溶解后2h即出微浑黄色，随后颜色进一步加深；使用专用溶媒、生理盐水和5%葡萄糖溶解泮托拉唑，6h后泮托拉唑的含量分别下降0.8%、1.2%和1.6%，同时溶液中有关物质含量分别增加至0.05%、0.45%和0.74%。来自泮托拉唑生产厂家较早期的研究[7]表明，该厂注射用泮托拉唑钠在氯化钠注射液中稳定性较好，配制后3h溶液颜色无变化，含量只降低1.7%，如果用10%葡萄糖配制后2h即可观察到颜色变黄(仍澄清)，3h时含量降低9.2%，而用葡萄糖氯化钠配制1h后，除溶液颜色变黄之外同时出现微混浊，3h时含量降低9.0%，提示泮托拉唑不宜使用葡萄糖(或葡萄糖氯化钠)注射液稀释；该研究同时考察了配制后溶液的pH值变化，生理盐水(pH6.13)配制后0～3h，pH值由8.82降低至8.79，10%葡萄糖(pH3.67)配制后pH值由7.62降低至7.48，对比稳定性数据，可见弱碱环境还不足以保证泮托拉唑的稳定性。

杨艳等[8]的试验中，用生理盐水稀释兰索拉唑，室温下6h内基本稳定(含量下降0.4%)，12h含量下降1.4%，外观无变化，如使用10%葡萄糖、5%葡萄糖氯化钠和5%葡萄糖稀释，则含量分别降至97.5%、97.6%和98.0%，尽管含量下降不明显，但4～6h后，三种稀释液的颜色均呈现为微黄色或浅黄色，12h时颜色进一步加深，研究者建议最好用生理盐水稀释，配制后4h内使用。国外兰索拉唑产品说明书(商品名：PREVACID)[9]对溶媒要求为：可使用生理盐水、林格液、5%葡萄糖(均为美国药典标准)稀释，稀释后可分别保存24h(生理盐水)和12h(林格、5%葡萄糖)，但静脉滴注时也需要使用1.2μm的过滤器。而国产不同厂家产品说明书中对是否需要使用过滤器的规定不同，山东罗欣药业有限公司注射用兰索拉唑[10]说明书规定：只能用生理盐水稀释，静滴使用时应配有孔径为1.2μm的过滤器，以去除输液过程中可能产生的沉淀物，这些沉淀物有可能引起小血管栓塞而产生严重后果，而南京奥赛康医药集团注射用兰索拉唑(商品名：奥维加)[11]中并未提及有关过滤器的内容，两者差异是否和辅料有关(山东产品辅料为：葡甲胺、甘露醇、亚硫酸氢钠、依地酸二钠；南京产品的辅料为：甘露醇和适量氢氧化钠)不得而知。

国内还未见埃索美拉唑注射剂的稳定性研究报道，根据中文说明书[12](商品名：耐信，生产厂家：阿斯利康)：同时适用于静脉注射和静脉滴注，前者用5mL的生理盐水稀释后静脉注射时间应至少在3min以上，后者用100mL生理盐水稀释后在30min内滴注，两种稀释方式后的稀释液均可在12h内使用(保存在30℃以下)，但中文说明书强调了埃索美拉唑只能用生理盐水稀释；但阿斯利康在美国上市的注射用埃索美拉唑(商品名：Nexium)的处方资料[13]，埃索美拉唑可使用生理盐水、乳酸林格液和5%葡萄糖注射液稀释，但稀释后的室温(30℃)下的保存时间不同，前二者可保存12h，用葡萄糖注射液稀释只能保存6h。现在还不清楚配制方法的差异使用与制剂辅料是否有关。

3 不同给药途径的PPIs注射剂配制方法不同

市场上PPIs注射剂分两种推荐给药途径——静脉滴注和静脉注射(缓慢推注)，主要差异是辅料含量不同：(1)静脉滴注剂型为保证稀释后稳定性，加入缓冲碱性成分较多，如果只使用10mL溶媒稀释，稀释液的pH值在11左右，血管刺激性大，不能直接用于静脉注射(推注)，必须进一步稀释为100mL液体，pH值降低至9～10；(2)静脉注射剂型的缓冲碱性成分添加量少，用10mL溶媒稀释后的pH值在10左右，可直接用于静脉推注而不引起明显的血管刺激征，但如果稀释为静脉滴注液体量(100mL或更多)后pH值将降低至9以下，不能保证数小时内的稳定性。

4 PPIs临床使用风险

尽管生产厂家通过添加辅料，增加了PPIs稀释后的稳定性，但临床上仍不时见到配制后的PPIs产品颜色变化和沉淀的情况，相关文献报道较多。除了产品质量不稳定之外，主要问题来自临床使用中的操作不当：溶媒选择不当、配制后保存不当、“串输”中未用空白液体冲洗输液管路等。

5 PPIs使用提示

PPIs并不属于美国医疗安全协会(The Institute for Safe Medication Practices，ISMP)2008年最新修订公布的高危药品目录(包含19类高危药物和13个高危药物品种)范畴[14]，但考虑到PPIs的临床使用广泛、使用量大，特别是自2011年7月1日开始，“北京市基本医疗保险工伤保险和生育保险药品目录”进一步放宽了一些PPIs品种的临床适应证，注射剂可以用于预防应激性溃疡(乙类)，可以预测PPIs注射剂的使用量将有很大的增加，出于理化稳定性的考虑，今后需要关注PPIs注射剂的溶媒选择和给药方式的优化，以保证使用安全。

在临床使用中应关注以下几点：(1)静脉给药方式不同：使用前应区分具体药品的静脉给药方式，明确是供静脉滴注还是供静脉注射使用，两者稀释方法和给药方法均不同；(2)溶媒选择：根据国内产品说明书，所有四种PPIs注射剂中，只有阿斯利康生产的奥美拉唑注射剂(商品名：洛赛克)可使用5%葡萄糖稀释，其他PPIs只能使用生理盐水稀释；(3)稀释后保存时间：稀释后可室温保存，但应避光，同时应注意稀释后的保存时间不同，奥美拉唑(国产品牌)4h，奥美拉唑(洛赛克)12h，泮托拉唑4h，兰索拉唑24h(为国外数据，国内未提供该项数据)，埃索美拉唑12h；(4)其他问题：兰索拉唑其他制剂是否需要终端过滤器？需要使用1.2μm终端滤器？所有PPIs注射剂使用中要密切观察外观，一旦出现颜色明显变化应及时停用。

[1]顾同进,竺越.质子泵抑制剂族的新药——埃索美拉唑[J].中国临床药学杂志,2006,15(2):73-75.

[2]毛熠,佘佳红,袁伯俊.苯并咪唑类质子泵抑制剂的药理和临床研究进展[J].中国新药杂志,2006,15(1):17-21.

[3]刘洪妹.质子泵抑制剂的药理作用及临床应用[J].解放军医药杂志,2011,23(4):33-34.

[4]国家药典委员会.中华人民共和国药典:2010年版.二部[M]北京：中国医药科技出版社:928,1012.

[5]李军,魏庆旺,张鉴.注射用奥美拉唑钠注射液的稳定性考察[J].中国医院药学杂志,2005,25(8):775-6.

[6]王建花,曹玉.注射用泮托拉唑钠在专用溶媒、0.9%氯化钠及5%葡萄糖中的稳定性研究[J].临床合理用药,2010,3(10):76-77.

[7]黄雪惠,潘福生,谢蓉蓉等.注射用泮托拉唑钠的配伍稳定性考察[J].中国现代应用药学杂志,2001,18(10):389-391.

[8]杨艳,李冰,孙英华等.注射用兰索拉唑与常用输液的配伍稳定性[J].中国新药杂志,2007,16(10):794-797.

[9]PREVACID® I.V.(lansoprazole)for Injection[EB/OL].www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2009/021566s005lbl.pdf,2012-1-12.

[10]山东罗欣药业有限公司.注射用兰索拉唑说明书[E B/O L].http://www.luoxin.cn/product_st2.asp?cp_canshu=25&id=1 514&pid=57,2012-1-19.

[11]南京奥赛康医药集团.注射用兰索拉唑(奥维加)说明书[EB/OL].http://www.ask-pharm.com/pro/detail.asp?id=8.2012-1-19.

[12]阿斯利康制药有限公司.注射用埃索美拉唑钠说明书[Z].核准日期：2009年3月23日,修改日期：2010年6月22日.