垂体瘤术后生长激素缺乏症

谢 昊 蒋琬岚 邓 侃 姚 勇 王任直

生长激素(human growth hormone，HGH/GH)是腺垂体分泌的重要激素，对儿童而言，生长激素不可缺乏，成人同样需要生长激素来维持体内正常的脂肪、肌肉、骨骼含量及能量平衡。若垂体手术后患者无法足量分泌GH时，其体内多个系统、器官就会产生相应的变化，影响机体正常生理功能，这样的情况称为生长激素缺乏症(growth hormone deficiency，GHD)。本文就垂体手术后生长激素缺乏对成年患者的影响作出如下综述。

一、生长激素的生理作用

生长激素是垂体细胞合成并分泌的一种肽类激素，生理状态下受下丘脑分泌的生长激素释放素的调节，呈脉冲式分泌，其分泌还存在着性别、年龄及昼夜的差别，青春期、睡眠状态时HGH的分泌量明显增加。

生长激素主要通过胰岛素样生长因子(insulinlike growth factors－1，IGF－1)发挥生理作用，IGF－1是生长激素经肝脏代谢后，产生的一种结构上与胰岛素类似的多肽蛋白，其具体作用可以分成两部分:

1.促进机体生长:IGF－1是机体重要的细胞有丝分裂促进剂，能促使氨基酸进入细胞，加强DNA、RNA的合成，加速机体组织细胞的分裂增殖和蛋白质的合成，促进组织的生长发育，尤其是骨、软骨及肌肉等软组织，从而使躯体增高、发育。

2.影响三大代谢:IGF－1能促进蛋白质的合成，增强对重要微量元素的摄取与利用;此外，IGF－1有类似胰岛素的作用，能增加机体对葡萄糖的吸收，促进糖原合成，抑制糖原分解，从而使血糖水平下降，同时降低血中总甘油三酯、极低密度脂蛋白甘油三脂和低密度脂蛋白胆固醇的水平;但是饥饿状态下，生长激素对胰岛素则主要是拮抗作用，它通过抑制肌肉及脂肪组织利用葡萄糖，促进肝脏中的糖异生作用及糖元分解，从而使血糖升高，加速脂肪分解，升高血浆游离脂肪酸水平。

二、生长激素缺乏的影响

1.病因:垂体瘤患者出现生长激素缺乏的原因主要有两个方面:①垂体瘤侵犯正常垂体组织，影响正常垂体组织的功能，比较常见的是垂体瘤伴卒中的患者;②垂体瘤患者在治疗过程中，损伤到正常垂体组织，如经蝶手术、放射治疗(伽马刀)等。这些情况都会造成垂体功能低下，进而影响生长激素的释放，出现生长激素水平低下或缺乏，致使机体出现代谢紊乱及多系统、多器官的功能发生改变。有研究发现垂体瘤患者经常规放射治疗后，最常见的并发症就是垂体功能低下，发生率在30% ～80%，垂体腺瘤患者经伽马刀治疗后，垂体功能低下的发生率为38%，其中促甲状腺激素和生长激素不足或缺乏最常见［1～3］。

2.临床表现:生长激素缺乏在幼儿中的影响主要表现为生长发育受阻，出现“侏儒症”，在这不做详细解释，本文主要描述成年垂体瘤患者出现成长激素缺乏后机体出现的各种变化。(1)身体组分:生长激素缺乏的患者其身体组分会发生明显的变化，主要表现为身体瘦肉组织减少、脂肪组织增加，身体呈“腹型肥胖”。(2)运动系统:由于GH能加速蛋白质的合成，促进骨、软骨及肌肉等组织的生长发育，GHD患者，其骨密度水平低于正常人群，较易发生骨质疏松或骨折，且其骨密度下降的程度与GH缺乏的程度正相关。GHD患者不但肌肉组织明显减少，神经肌肉功能同样受损，此类患者的肌力及运动耐力较GH正常的人群明显下降，体能受限。(3)代谢紊乱:GH、IGF－1能影响人体的三大代谢，当人体GH缺乏时，脂质代谢和糖代谢最易发生紊乱。研究发现，GHD患者的血甘油三酯及低密度脂蛋白胆固醇水平增高，而血高密度脂蛋白胆固醇水平下降，且机体对胰岛素的敏感性降低，易出现胰岛素抵抗和糖耐量异常，这大大增加了动脉硬化和心脑血管事件的风险［4］。(4)心血管系统:如上所述，GHD患者由于脂质代谢紊乱，动脉硬化和心血管事件高发;且与GH正常的成年人相比，GHD患者的心肌组织减少、心肌收缩力及每搏输出量下降明显，并出现血浆中纤维蛋白溶酶原激活物抑制剂1(PAI－1)水平升高、颈动脉内膜中层厚度增加以及外周血内皮细胞CD34+水平下降等一系列内皮受损的表现，这也是该类患者心脑血管事件高发的原因之一。由于GHD患者血管内皮功能紊乱，组织灌注量显著下降，易出现皮肤变薄、干燥、失去弹性，外周体温低，静脉不易显露等灌注不良的表现。(5)神经、精神系统:大多对GHD患者的心理状态和生活质量的评估显示GHD患者经常对自身状况不满意，情感抑郁、情绪不稳定、孤独、焦虑、紧张等心理障碍较常见，并伴有记忆力减退和失眠，生活质量下降明显。其中Rosén等采用诺汉健康特征评分(nottingham health profile，NHP)评估了86例 GHD患者的生活质量和心理状态，与86例相同性别、年龄阶段、婚姻状况及社会背景的GH正常人群做对比。NHP分值越高，表示生活质量状况越差，研究显示，GHD组的NHP分值显著高于正常对照人群，其中活力、社会孤独感、情绪反应及性生活障碍表现更突出［5］。(6)病死率:流行病学研究认为，垂体功能低下的患者，其病死率较同性别、同年龄阶段GH正常的人群明显增加，其中GH缺乏可以作为病死率升高的一个独立因素［2］。

3.诊断标准:垂体瘤患者一旦出现垂体功能低下或可疑垂体功能低下的临床表现时，可以通过多种检测方法判断有无生长激素水平低下或缺乏。其中胰岛素激发试验(ITT)是目前国际上公认的诊断GHD的金标准。Molitch等［6］认为ITT中，若GH分泌峰值＜5μg/L，即可定义为GH低下，若 GH分泌峰值 ＜3ng/ml，则意味着机体存在严重的GH缺乏。研究发现在此试验中，若将标准改为GH分泌峰值＜5.1ng/ml诊断GHD，其敏感性和特异性则分别为96%和92%，目前比较公认的是后者。对于那些存在心血管或脑血管疾病基础的患者应禁用ITT，一旦在试验过程中发生严重的低血糖反应，这些患者将会有生命危险。2010年，Chanson等［7］通过研究生长激素释放激素(GHRH)联合精氨酸激发试验，认为GH分泌峰值＜4.1ng/ml，就诊断GHD时，其敏感性和特异性分别为95%和91%，其诊断价值与ITT相当。但也有研究认为GH界值应定义在3.7ng/ml，更有学者认为GH分泌峰值受年龄、BMI以及腰围的影响，范围波动大，无法给出统一的界值［7，8］。在该实验中，注入GHRH之后会立刻出现短暂的面部潮红，很快又消失，几乎没有其他不良反应，安全性较高。精氨酸联合左旋多巴激发试验可作为临床检测的第三选择。研究发现若将诊断界值定义在1.5ng/ml水平，其诊断GHD的敏感度为95%、特异性为79%;若将界值定义在更低的0.25ng/ml水平，则其诊断GHD的敏感度、特异性分别为75%、95%［9］。此外，临床上使用的其他诊断方法有IGF－1和IGF结合蛋白－3(IGF－BP3)水平的测定，但这些只能作为辅助诊断方法，IGF－1和IGF－BP3的水平受年龄等因素的影响较大，敏感性低，其水平正常时并不能排除GHD，水平低下时又仅起到提示作用［6］。

4.GH替代治疗及疗效:(1)适应证、替代剂量:GH替代是治疗GHD最理想的方法。自1985年以来，重组人生长激素(recombinant human growth hormone，rhGH)已广泛用于临床。目前认为，rhGH替代治疗的适应证包括原发性和严重的成人GHD患者，虽然目前尚无证据表明GH替代治疗能降低垂体功能减退伴GHD患者的病死率，但先天性单一GH缺乏的未治疗患者的平均寿命则明显缩短［9，10］。治疗剂量rhGH替代治疗的剂量因人而异，推荐生长激素替代每日0.2～0.3mg/d，替代治疗的目标为IGF－1位于年龄、性别相关的正常范围内，为达到类似的IGF－1水平，女性较男性需要更大剂量的替代治疗［11］。(2)身体组分及活动耐量:资料显示使用rh－GH替代治疗可使体脂量减少，但对脂肪的作用较短暂及迅速［12］。长期替代后，成人女性患者体脂量减少并不明显［13］。GH替代治疗短期可使肌肉量增加，且5年内能改善肌肉力量，替代5～10年还可预防年龄相关的肌肉力量及神经肌肉功能减低，年轻患者增加更显著，而 ＞60 岁的老年患者无明显变化［13，14］。有研究表明:GH替代治疗半年以上，明显改善患者的Max VO2，该指数反应了心排除能力，同时也改善了患者的活动能力，且与替代治疗的剂量呈正相关［14］。因此患者的相应生活质量也随之提高。(3)骨代谢:rhGH治疗后骨转换增强，多数资料显示骨形成指标短期明显增高，但随着疗程的延长而逐渐降低并恢复至基线水平［15］。骨密度(BMD/bone mineral density)的变化则受到疗程、年龄、性别、治疗前骨量状况等多种因素影响。短期替代治疗后男性患者骨重建较女性改善更为明显，但均可提高患者骨密度［15，16］。长期替代治疗时确实可降低骨代谢相关疾病BMD降低的发生率，但对不同类型垂体腺瘤导致的GHD，其作用不尽相同。无功能腺瘤、垂体GH腺瘤治疗后GHD，替代治疗对BMD的效果相类似，但对垂体泌乳素腺瘤及垂体ACTH腺瘤，骨代谢相关疾病更易在3～5年时出现，究其原因是高PRL血症及高皮质醇血症更易导致骨量丢失，因此针对这两种疾病，在替代生长激素的同时应额外积极治疗BMD［11］。(4)心血管系统:rhGH替代治疗短期能增加心室肌肉组织及心排出量，提高心率，降低外周动脉阻力。但许多研究都对长期GH替代治疗对心脑血管的影响表示担忧。研究显示:长期GH替代治疗有潜在的导致心血管事件发生率上升的可能性，女性患者可高于正常人群［17］。而在接受激素替代的不同类型垂体腺瘤GHD患者中，垂体GH腺瘤治疗后GHD较其他类型的垂体腺瘤患者更容易出现心脑血管的意外。而接受放疗的患者较未接受放疗的患者心血管事件发生率也呈上升趋势［17］。这需要引起临床医生的注意和警惕。(5)代谢改变:对于代谢方面，多数研究证实:GH替代治疗能增加患者静息能耗、蛋白质合成，降低总胆固醇、甘油三酯及LDL，升高 HDL［11，13，16］。替代治疗对于糖代谢的影响，研究存在争议。一项大型的跨国研究跟踪调查了7000例患者，结果显示长期GH替代治疗并无明显增加患糖尿病的风险，但会增加肥胖的可能性;但对需要肾上腺皮质激素替代治疗的患者，肾上腺皮质激素的使用是患糖尿病的独立危险因素。也有研究认为，在替代治疗早期可能出现胰岛素抵抗和糖耐量异常，这可能与GH促进脂肪组织分解、游离脂肪酸增多有关［11］。随着治疗时问的延长，上述作用逐渐消失，长期应用不增加患糖尿病的风险［16］。(6)生活质量:已有研究关注rhGH替代治疗对于患者生活质量的影响。Rosilio等使垂体功能低下生活质量评分量表(questions on life satisfaction－hypopituitarism QLS－H)来评估患者生活质量，他们发现，GH替代治疗在第1年能显著提升生活质量，其中前3个月改善最明显，评价标准(QLs－H得分有显著性差异)4年后上升至与正常人群无显著性差异;在年龄段里，35～45岁年龄段改善最为明显，性别面女性患者改善明显。(7)不良反应及安全性:替代治疗常见不良反应有水钠潴留、关节痛、肌痛等，一般发生于治疗的最初6个月内，并随GH剂量的减少而缓解。既往人们常担忧长期替代治疗可能增加患者病死率，并可导致肿瘤复发、继发新生肿瘤，目前有较多长期的研究结果，结论较为相似。van Bunderen等［17］研究发现，长期激素替代治疗成人患者的病死率与正常人群无显著性差异，所有人群中肿瘤的发生率与正常人群无显著性差异。Mackenzie等认为，长期激素替代并无增加肿瘤复发及继发肿瘤的危险性。鉴于rhGH替代治疗成人GHD的时问尚短，有关疗效以及对机体长期安全性的影响尚待进一步观察。因此，治疗过程中应注意随访观察，监测各相关系统生理功能的变化。

三、展 望

成人生长激素缺乏症已越来越成为医学界关注的重点，人们正逐渐意识到生长激素在成人时期发挥的重要作用，以及生长激素缺乏时对机体造成的危害与影响。尽管重组人生长激素替代疗法取得了一定的疗效，但仍有部分疗效尚存在争议，不能完全替代生长激素在人体发挥的正常生理功能。而绝大部分生长激素缺乏是由于垂体功能低下造成的，这提醒临床医师尤其神经外科医师在进行垂体肿瘤切除术时，应注意保护正常的垂体组织，在对垂体瘤患者进行放射性治疗时，应掌握好放疗剂量，并长期监测生长激素水平，避免发生生长激素低下或缺乏，一旦发生，对患者的恢复及预后都会产生一定的影响;若出现生长激素缺乏症，应积极替代治疗，能明显改善患者生活质量，且无明显的不良反应。

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