与磺胺类抗菌药过敏有关的交叉过敏

郝建阳，陈瑞玲

1、北京市仁和医院药剂科，北京 102600；2、首都医科大学附属北京天坛医院药剂科，北京100050

磺胺类抗菌药为比较常用的一类药物，具有抗菌谱广、可以口服、吸收较迅速，有的能通过血脑屏障渗入脑脊液，较为稳定、不易变质等优点[1]，但副作用较多，其中以过敏反应和肾损害最常见。以后随着各类抗生素及合成抗菌药的问世，磺胺类抗菌药的治疗地位逐渐被取代，医师对这类药物处方逐渐减少，因此许多医师常忽略询问患者的磺胺药过敏史，但需要注意的是，多种药物与磺胺类抗菌药结构相似，可能与之存在交叉过敏反应。因此，忽视患者磺胺类抗菌药过敏史可能不利于多种药物的安全使用。

1 磺胺类过敏反应

我们常说的磺胺过敏主要是指对磺胺类抗菌药物产生过敏反应，其结构属磺酰芳胺类(sulfonylarylamines)，即磺酰氨基与带有N4伯胺基的苯环相连。其实任何含有磺酰氨基(-SO2NH2)的化合物都可以称之为磺胺药物[2]，其特征是都有一个直接与苯环连接的二氧化硫和含氮结构基团，含有此类基团的药物和磺胺类抗菌药之间可能存在交叉过敏反应。磺胺类过敏反应主要有两型：一种是由IgE介导的I型超敏反应，一般是在接触药物后的1～3d内发病，表现为皮肤、黏膜过敏反应，红斑、荨麻疹、疱疹、紫癜甚至剥脱性皮炎，光敏性皮炎、湿疹等，尤其是再次接触致敏药物时也可能发生更严重的反应如血管性水肿、过敏性休克等。另一种是由毒性代谢物引起的反应，通常在患者使用药物后的7～14 d，临床表现为发热、非特异性皮疹、肝坏死(低于0.1%)，伴有头痛、恶心、呕吐、肝肿大、黄疸、肝功能不良等。

2 磺胺类药物分类

磺胺类药物主要有以下几类，在这些药品的说明书中一般都规定为“磺胺类药过敏者禁忌使用”。

2.1 磺胺类抗菌药 磺胺嘧啶、磺胺甲噁唑、柳氮磺吡啶等，包括口服和注射剂。像磺胺醋酰钠滴眼液、磺胺嘧啶银软膏等外用磺胺类抗菌药也有此禁忌证的规定。

2.2利尿剂 噻嗪类利尿药如氢氯噻嗪，非噻嗪类如吲达帕胺，袢利尿药如呋塞米、托拉塞米、布美他尼等，为氨苯磺胺的衍生物，结构中含有磺酰氨基。吲达帕胺和托拉塞米说明书中明确规定“磺胺类药过敏者禁忌使用”，其余三个药说明书警告“和磺胺类药有交叉过敏的可能”，提示如果对磺胺类药物有过敏的患者使用这些药物也有可能发生过敏反应。王志刚[3]报道一例磺胺药物过敏患者用呋塞米注射液3d后出现周身散在暗红色斑丘疹，部分区域有水疱形成，伴剧烈疼痛，停用后好转，考虑为呋塞米所致的磺胺类药物交叉过敏反应。

2.3 磺酰脲类降糖药 甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、格列本脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列齐特、格列美脲，此类药含对氨基苯磺酰氨基。顾枫等[4]报道一例磺胺药过敏患者服用降糖药格列喹酮2 d后周身出现散在皮疹，双肺呼吸音粗，考虑为磺胺类药物的交叉过敏反应。殷晓伟等[5]报道一例磺胺药过敏患者服用格列吡嗪片2 d后出现全身皮肤瘙痒，四肢及躯干出现充血性皮疹，颜面及四肢水肿，与患者30年前磺胺药过敏症状相似，也为磺胺类药物的交叉过敏反应。所以凡有磺胺类药物过敏史的糖尿病患者最好选用二甲双胍、阿卡波糖、罗格列酮、胰岛素等非磺酰脲类降糖药。2.4 抗痛风药 丙磺舒，结构中含磺酰氨基。本药物还可作为抗生素治疗的辅助用药，与青霉素氨苄西林等同用时，可提高血药浓度并维持较长时间。

2.5 解热镇痛抗炎药 选择性环氧合酶-2抑制剂塞来昔布，化学结构中含苯磺酰氨基，也被列为对磺胺过敏者禁忌使用范围。罗非昔布的结构中含砜，但是不含磺酰氨基，故无交叉过敏反应的发生。尼美舒利结构中含磺酰氨基，也有和磺胺类药发生交叉过敏的报道。

2.6 碳酸酐酶抑制剂 乙酰唑胺、醋甲唑胺、布林佐胺滴眼液，结构中含磺酰氨基。布林佐胺滴眼液(派立明)是一种磺胺药，虽然是眼部滴用，但仍能被全身吸收，因此磺胺药的不良反应在眼部滴用时仍然可能出现。

2.7 抗麻风病药 氨苯砜，二乙酰氨苯砜等，结构中含磺酰氨基。由氨苯砜所导致的超敏反应称作氨苯砜综合征，是一种严重的药物不良反应，其与磺胺类药物有交叉过敏，表现为发热、皮疹、肝损害、溶血、粒细胞减少等。通常在服用氨苯砜4～6w后发生，又称“5周皮炎”。

2.8 复方制剂 含上述药物的复方制剂，如厄贝沙坦氢氯噻嗪片，氯沙坦钾氢氯噻嗪，缬沙坦氢氯噻嗪，复方盐酸阿米洛利(含氢氯噻嗪)，珍菊降压片(含氢氯噻嗪)，消渴丸(含格列本脲)等。

2.9 糖精 糖精是一种O-甲苯磺胺的衍生物，是磺胺类人工合成甜味剂，作为片剂和液体制剂中常用的甜味剂，它与磺胺类抗菌药之间的交叉过敏反应以及皮肤反应已有报道，由于在药物说明书中通常没有标出，所以更要引起临床医师的注意。美国儿科学会建议有磺胺药过敏史的儿童应该避免使用糖精[6]。

3 有关磺胺类抗菌药交叉过敏问题的争论

患者对磺胺类抗菌药过敏，对其他磺胺类药物过敏的危险就会增加，即交叉过敏反应。虽然说明书中规定有磺胺药过敏史者禁用，也有不少发生交叉过敏反应的个例报道，但这种交叉过敏反应的比率到底有多大，它和无磺胺类药物过敏史的患者过敏反应发生率有没有区别，一直没有一个设计良好的试验结果来证实。2005年Strom等人[7]通过研究分析，评价磺胺类药物发生交叉过敏反应的可能性。其结果显示，给予磺胺类非抗菌药物发生过敏反应的比率有磺胺过敏史的患者较无过敏史者高(95%CI=2.1～3.7)。其研究也发现同样情况下，若给予的是青霉素则过敏反应的比率也较无过敏史者高(95%CI=3.5～4.3)。然而，分析有磺胺过敏史的患者分别使用无抗菌作用的磺胺药物及青霉素发生过敏反应的比率，则显示使用青霉素组有较高比率的过敏反应发生(95%CI=0.5～0.9)。而若比较有磺胺药物既往过敏史及青霉素既往过敏史患者再给予无抗菌作用的磺胺药物，其发生过敏反应的比率在青霉素组也较高(95%CI=0.5～0.8)。通过以上研究可以看出，虽然有磺胺过敏史的患者，给予磺胺类非抗菌药物发生过敏反应的比率较无过敏史者高，但这也可能不是含有磺胺结构的原因，而受其他因素的影响。同时还认为青霉素过敏者也可能是磺胺类抗菌药交叉过敏的高危人群。

根据以上研究结果，临床在使用非抗菌类磺胺药物时，不但要关注患者是否有磺胺类抗菌药过敏史，而且对既往有其他药过敏的患者也要提高警惕，谨慎使用。

4 磺胺类抗菌药交叉过敏反应的药学监护和处理

4.1 药学监护 ⑴用药前应询问患者有无磺胺药过敏史，避免使用致敏药物及上述结构类似的药物。对于有其他药过敏史或过敏体质的患者也应给予特别监护；⑵注意监护药疹的早期症状，及早诊断，立即停用可疑致敏药物。应注意与发疹性传染病或感染引起的皮疹相鉴别；⑶注意复方药物的组成成分，了解药物中是否有磺胺类药物，如泻立停中含有颠茄、磺胺甲噁唑、甲氧苄啶；⑷对于已发生磺胺类药物过敏者，医师或药师应明确告知患者本人且在病历中显著位置记载致敏药物，以避免再用此药或有交叉过敏反应的药物；⑸根据过敏反应的轻重，应给予相应的处理。轻度过敏反应须立即停用所服药物，给予抗组胺药物，如苯海拉明、西替利嗪、氯雷他定等，出现皮疹等可外用炉甘石洗剂、含糖皮质激素乳膏等药物。根据皮疹程度，可使用10%葡萄糖酸钙注射液10 mL用等量的5%～25%的葡萄糖注射液稀释后缓慢注射，每分钟不超过2 mL；维生素C口服或静脉滴注。重度过敏反应，如大疱性表皮松解或剥脱性皮炎，应给予严格的皮肤护理；使用抗生素防治继发感染；早期使用糖皮质激素，如甲泼尼龙或地塞米松静脉应用；应用H2受体拮抗剂，如西咪替丁静脉点滴，既有抗过敏的作用，又能预防应激性溃疡、防治上消化道出血；营养支持治疗，注意水、电解质平衡，补充白蛋白、输全血或血浆。

过敏性休克是过敏反应中严重且危及生命的一类疾病，抢救必须争分夺秒。首先立即给予肾上腺素，肾上腺素能通过β受体效应使支气管痉挛快速舒张，通过α受体效应使外周小血管收缩，还能对抗部分I型变态反应的介质释放，是救治本症的首选药物，在病程中可重复应用数次[8]；应用糖皮质激素抗过敏，如地塞米松5～10 mg或氢化考的松100～200 mg加入生理氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液500 mL静滴；使用组胺受体拮抗剂异丙嗪或苯海拉明肌注；根据病情可适当选用血管活性药物及补充有效循环血量以维持正常血压；如发生急性喉头水肿窒息时及早行气管切开；加强护理、密切观察生命体征变化，吸氧，吸痰等措施保持呼吸道通畅，必要时建立多路静脉通道。

5 结论

磺胺类抗菌药的交叉过敏反应轻的表现为红斑、荨麻疹、黏膜过敏反应，重的出现紫癜、剥脱性皮炎，更严重的可发生如血管性水肿、过敏性休克、多器官衰竭等反应。主要是因为已致敏的机体接触相应的过敏物质后，肥大细胞和嗜碱性细胞迅速释放大量的组胺、缓激肽、血小板活化因子等炎性介质导致全身毛细血管扩张和通透性增加，血浆外渗致有效血容量下降，累及多种器官，常可危及生命[9]。所以有磺胺类抗菌药过敏史的患者应禁用或慎用具有磺酰氨基结构的药物，尽量避免相关的交叉过敏反应的发生。

[1] 陈新谦,金有豫,汤光.新编药物学[M].第17版.北京:人民卫生出版社,2011:92.

[2] Johnson KK,Green DL,Rife JP,et al.Sulfonamide cross-reactivity:fact or fiction?[J].The Annals of Pharmacotherapy,2005,29:290-301.

[3] 王志刚. 呋塞米药物过敏1例[J].军医进修学院学报,2008,29(1):72.

[4] 顾枫,吕露.药物交叉过敏反应1例分析[J].临床合理用药,2010,3(8):4.

[5] 殷晓伟,周念东.磺脲类与磺胺类药物交叉过敏1例[J].人民军医,2005,4(2):123.

[6] Committee on Drugs of American Academy of Pediatric (1997).Inactive ingredients in pharmaceutical products [J]. Pediatrics,1997, 99(2): 268-278.

[7] Strom BL,Schinnar R,Apter AJ,et al.Absence of cross-reactivity between sulfonamide antibiotics and sulfonamide nonantibiotics.N Engl J Med,2003,349:1628-1635.

[8] 任小贺,赵志刚. 药源性疾病与合理用药[J].药品评价,2010,7(8):34-37.

[9] 王玲,程立顺,程凤霞.过敏性休克23例分析[J].临床合理用药,2010,3(2):103-104.