根据新辅助化疗中期反应调整方案有助于提高总生存期

中国医学科学院，北京协和医学院肿瘤医院肿瘤内科 袁芃，徐兵河

在刚刚结束的第34届圣安东尼奥乳腺癌会议上，德国学者报告了一项Ⅲ期研究(GeparTrio研究)，旨在探索新辅助化疗中期反应的指导作用[1]。该研究入组了2 071例可手术或局部晚期乳腺癌患者，在2个周期多西他赛+多柔比星+环磷酰胺(TAC)新辅助治疗后，根据B超进行中期反应(interim response)的判断。B超测定肿瘤缩小50%以上者(化疗有效者)随机再接受4个周期(n=704例)或6个周期TAC治疗(n=686例)，无效者随机进入到接受4个周期TAC(n=321例)或更换为长春瑞滨+卡培他滨(NX)方案4个周期治疗(n=301例)。Her-2阳性者均未接受曲妥珠单抗治疗。ER/PR阳性者在术后给予内分泌治疗。中位随访62个月，480例患者复发，302例患者死亡。

在本次会议上报告了研究组(中期有效者接受8个周期TAC和无效者接受2个周期TAC序贯4个周期NX)和对照组(6个周期TAC的标准治疗，无论中期反应是否有效)的远期疗效比较。研究组的DFS和OS较对照组有所延长(HR=0.71，P＜0.001；HR=0.79，P=0.048)。亚组分析显示，研究组在DFS方面表现的优势主要集中在Luminal A型(P=0.003)、Luminal B[Her-2(-)]型(P=0.006)和Luminal B[Her-2(+)]型(P=0.04)，而对Her-2(+)(非Luminal)型和三阴型的疗效无明显改善(P=1.0和P=0.5)。中期反应评价有效者接受8个周期TAC与6个周期TAC相比，DFS显著延长(HR=0.79;P=0.026)，OS亦有延长的趋势(HR=0.76;P=0.061)。中期反应评价无效者接受2个周期TAC序贯4个周期NX与6个周期TAC相比，DFS显著延长(HR=0.6;P=0.001)，但OS无改善(HR=0.85;P=0.4)。总体分析中，三阴、Her-2+(非Luminal)或Luminal B[Her-2(-)]亚型的患者中，获得病理完全缓解(pCR)者的DFS更长(与未获得pCR者相比)，但在Luminal A型或Luminal B[Her-2(+)]亚组中，未观察到pCR与非pCR者之间DFS的差异有统计学意义(P＞0.05)。

该研究提示根据新辅助化疗的中期反应进行化疗方案的调整，有助于提高新辅助化疗患者的DFS和OS，从而使新辅助化疗优于辅助化疗。这一优势在Luminal A和B型中更明显，其原因在于这两个亚型化疗敏感性较差，且pCR对其无预后作用，因此也解释了为何pCR对于这两个亚型的患者不能预测生存优势。

新辅助化疗开展于20世纪70年代，但系统的新辅助化疗临床研究仅有10年，研究结果有限，因此对于新辅助化疗的适应证、化疗方案、疗程、疗效评价方法等均未达到共识。

在新辅助化疗疗效方面，比较一致的观点认为，新辅助化疗能够使不可手术的乳腺癌患者临床分期降低，临床总有效率达60%～85%，仅有5%～10%的患者在治疗期间进展，提高了不可手术患者的手术切除率及可手术患者的保乳率，近期疗效肯定[2-4]。

然而，新辅助治疗与远期生存的关系是引起争议的热点。尽管NSABP B-18和NSABP B-27研究显示，获得pCR的患者DFS和OS较其他患者明显延长，但对于整体人群，新辅助化疗和术后辅助化疗的DFS和OS差异无统计学意义，新辅助治疗并未改变患者的预后[2-3]。目前，新辅助化疗的研究试图从3个方面提高远期疗效：⑴增加有效化疗药物和延长化疗时间，如在蒽环类基础上增加紫杉类药物[2-5]；⑵根据分子亚型调整化疗方案，如NOAH研究在化疗基础上增加抗Her-2的靶向治疗[6]；⑶根据诱导化疗的疗效调整方案。其中，前两种方式已取得了明确的疗效，提高了新辅助化疗的pCR率，但并未观察到远期生存的提高。

有些学者认为，虽然新辅助化疗作为体内药敏能够提示化疗的敏感性，但如果不能根据疗效调整方案，则新辅助化疗的体内药敏的作用并没有得以发挥；而另外亦有学者认为，患者在初始治疗即无效，提示肿瘤的原发耐药，即使根据疗效更改方案，有效率很难有所提高，不能改变此类患者的远期疗效，只能增加化疗的毒性。Aberdeen研究报道采用CVAP方案化疗4个周期有效的患者序贯单药多西他赛(docetaxel)4个周期比继续原方案4个周期的pCR率明显提高(30.8% vs 15.4%)，而且3年DFS和OS也明显改善，但是对于CVAP 4个周期无效者序贯4个周期多西他赛并不能提高疗效(pCR仅为1.8%)和改善生存期[7]。因此，如何根据新辅助化疗的疗效来调整治疗方案，发挥新辅助化疗体内药敏的优势，从而改善患者的疗效，是新辅助化疗在实现提高保乳率以外的又一目标。

德国的GeparTrio研究在这方面进行了探索和尝试，并取得了一定成效。该研究给予患者2个周期含有蒽环紫杉的诱导方案治疗后，根据对诱导化疗的中期反应调整方案：对有效患者增加化疗周期数、强化疗效，对无效患者则切换到“非交叉耐药”的NX方案继续治疗，5年随访结果显示，根据中期反应进行调整方案的患者较标准治疗患者的DFS和OS均有一定改善，切实发挥了新辅助化疗“体内药敏”的优势，实现了远期疗效的提高。但该研究仍有不足之处，如，NX是否为TAC无效后的首选方案；2个周期的TAC后是否能充分判定该方案的疗效，尤其对于Luminal A、B型是否应延长诱导化疗的时间。

新辅助化疗仍然面临许多问题，尤其在提高疗效方面，需要更多有代表性的研究数据为我们指明道路。

[1] Von Minckwitz Z, Blohmer JU, Costa S, et al. Neoadjuvant chemohtherapy adapted by interim response improves overall survival of primary breast cancer patients – results of the GeparTrio Trial[C].2011 CTRC-AACR San Antonio Breast Cancer Symposium, 2011:2-3.

[2] Wolmark N, Wang J, Mamounas E, et al. Preoperative chemotherapy in patients with operable breast cancer: nine-year results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-18[J]. J Natl Cancer Inst Monogr, 2001(30): 96-102.

[3] Bear HD, Anderson S, Smith RE, et al. Sequential preoperative or postoperative docetaxel added to preoperative doxorubicin plus cyclophosphamide for operable breast cancer:National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol B-27[J]. J Clin Oncol,2006, 24(13): 2019-2027.

[4] Trudeau M, Sinclair SE, Clemons M, et al. Neoadjuvant taxanes in the treatment of non-metastatic breast cancer: a systematic review[J].Cancer Treat Rev, 2005, 31(4): 283-302.

[5] Estevez LG, Gradishar WJ. Evidence-based use of neoadjuvant taxane in operable and inoperable breast cancer[J]. Clin Cancer Res,2004, 10(10): 3249-3261.

[6] Semiglazov V, Eiermann W, Zambetti M, et al. Surgery following neoadjuvant therapy in patients with Her-2-positive locally advanced or inflammatory breast cancer participating in the Neoadjuvant Herceptin (NOAH) study[J]. Eur J Surg Oncol, 2011, 37(10): 856-863.

[7] Heys SD, Hutcheon AW, Neoadjuvant docetaxel in breast cancer:3-year survival results from the Aberdeen trial[J]. Clin Breast Cancer,2002, 3(Suppl 2): 69-74.