氟维司群是绝经后复发转移性乳腺癌内分泌治疗的新选择

北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所乳腺肿瘤内科，恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室 林晓琳 邸立军

氟维司群是一种新型的竞争性、“纯粹的”雌激素受体抗拮剂，具有如下特点：⑴与TAM不同，不具有部分雌激素受体激动作用，和ER高结合力结合后可以阻断ER信号传导通路，迅速下调和降解肿瘤ER，同时也使PR的表达水平明显下调；⑵肿瘤中ER的下调具有剂量依赖性；⑶体内及体外研究证实，对TAM耐药的肿瘤仍有效；⑷早期临床研究显示，对于绝经后晚期乳腺癌，耐受性和TAM相似，不良反应有所区别，氟维司群不引起子宫内膜增殖(无雌激素样作用)且潮热发生率低(不进入中枢神经系统)。

在0020(北美、双盲)和0021(欧洲、开放)两项随机对照的Ⅲ期临床研究中[1,2]，对于既往接受过抗雌激素药物或孕激素辅助治疗亦或转移后一线内分泌治疗失败的绝经后激素受体阳转移性乳腺癌患者，证实了氟维司群(250 mg、每月1次)的疗效与阿那曲唑(每日1 mg )相似，且耐受性良好，不良反应发生率相似，最常见的不良反应主要为注射部位反应(5%～13%)，其次为乏力、肝酶升高 (ALT、AST、ALP)、恶心、头痛，还可发生潮热、呕吐、腹泻、厌食、皮疹、泌尿道感染、关节障碍、血栓事件/缺血性心血管障碍和过敏反应等。多数不良反应都是轻微和短暂的，其中氟维司群组关节疾病的发生率显著低于阿那曲唑组 (P=0.023 4)。基于上述研究，氟维司群(250 mg)分别于2002年和2004年先后在美国及欧洲上市。中国于2010年完成了与之相似的双盲随机对照临床研究(D6997L00004)[3]，氟维司群组的TTP为110 d，ORR为10%，CBR为36%，同阿那曲唑组相比差异无统计学意义(P＞0.05)。据此，2011年3月，氟维司群(250 mg)获得SFDA批准在中国上市。目前在中国的适应证为在抗雌激素辅助治疗后或治疗过程中复发、或是在抗雌激素治疗中进展的绝经后(包括自然绝经和人工绝经)雌激素受体阳性的局部晚期或转移性乳腺癌。

临床前与Ⅰ、Ⅱ期临床研究发现氟维斯群的疗效具有剂量依赖性，500比250 mg抑制ER、PR和Ki-67的水平更显著。有研究比较了氟维斯群3种给药模式：批准剂量(AD)每月250 mg；负荷剂量(LD)500 mg第0天，250 mg第14，28天，后续每月250 mg；高剂量(HD)500 mg第0天，500 mg第14天，后续每月500 mg，药代动力学显示LD和HD比AD更快达到稳态浓度[4-6]。在Ⅲ期CONFIRM研究显示，氟维司群500 mg治疗既往内分泌治疗失败的绝经后激素受体阳性乳腺癌患者较氟维司群250 mg显著且有临床意义地延长了PFS(中位PFS：6.5个月 vs 5.5个月；HR= 0.80；95% CI: 0.68，0.94；P=0.006)，同时没有出现任何因剂量增加导致的不良反应增加或新的安全性事件[7]。氟维司群(500 mg)自2010年9月已经在美国、欧盟以及日本等国家获得批准。

结合目前临床试验的经验和氟维司群的药代动力学特点，目前多在用药前3个月内，每月进行随访，观察患者的一般状态、监测不良反应及相关肿瘤标志物，每3个月进行疗效评估。

除0020/0021研究外，目前已有多项临床研究肯定了氟维司群在绝经后(包括人工绝经)激素受体阳性的复发转移性乳腺癌一线、二线及多线内分泌治疗中的作用。2010年SABCS报道，FIRST研究显示在晚期一线治疗中，氟维司群(HD)较阿那曲唑能显著延长PFS(中位PFS：23.4个月 vs 13.1个月；HR=0.66；95%CI：0.47～0.92；P=0.01)，且耐受性良好[8]。EFECT研究显示氟维司群(LD)对于非甾体AIs治疗失败的患者，疗效同依西美坦且耐受性良好[9]。而Vergote等[10]报道，在氟维司群进展后，再选用其他内分泌治疗，包括AIs，仍可使部分患者临床获益，进而推迟开始化疗的时间。

在2011年12月的圣安东尼奥乳腺癌会议上，报道了一项氟维司群联合阿那曲唑对比阿那曲唑单药一线治疗绝经后复发转移乳腺癌的Ⅲ期随机临床研究(SWOG S0226)[11]。基于氟维司群在低雌激素水平下活性更强和两药联合可以下调一系列耐药蛋白的前期研究，该研究拟观察两药联合是否具有协同作用，在阿那曲唑单药组治疗失败后，可以交叉到联合治疗组。在该研究中，不良反应多可耐受，3级以上不良反应的发生率为14.5%和12.7% ，且两组间差异无统计学意义(P＞0.05)，但联合组有3例治疗相关性死亡(2例为肺栓塞，1例为缺血性脑病)。疗效结果显示氟维司群(500 mg 第0天，250 mg 第14，28天，后续每月250 mg)联合阿那曲唑1 mg治疗组和单药组的中位PFS分别为15和13.5个月(P=0.014 5; HR=0.81，95% CI: 0.68～0.96)，进一步亚组分析显示PFS的改善在既往未经过TAM治疗的患者中差异有统计学意义(P＜0.05)，而在接受过TAM治疗的患者中，差异无统计学意义(P＞0.05)。OS方面，联合治疗组亦具有显著优势，(47.7个月 vs 41.3个月，P=0.049;)，同样，亚组分析显示OS的改善在既往未经过TAM治疗的患者中差异有统计学意义(P＜0.05)，而在接受过TAM治疗的患者中差异无统计学意义(P＞0.05)。该研究提示氟维司群联合阿那曲唑能够延长PFS及OS，因此二者联合有望成为激素受体阳性晚期乳腺癌一线内分泌治疗新的标准方案。

氟维司群为晚期绝经后乳腺癌患者提供了新的内分泌治疗的药物选择，安全且耐受性好，延长了患者从内分泌治疗中获益的时间，并延后了细胞毒性药物开始治疗的时间。同时该药物的作用也展现了靶向治疗的特点：特异性地阻断肿瘤细胞关键的信号通路，下调并裂解ER。目前尚需进一步的临床研究探索并观察氟维司群在激素受体阳性乳腺癌各阶段内分泌治疗中的最佳方案、疗效和安全性，特别需要收集有关中国患者的数据。

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