舒尼替尼治疗神经内分泌瘤的研究进展

广州医学院附属肿瘤医院肿瘤内科 李卫东

舒尼替尼是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，目前已被批准用于神经内分泌瘤的治疗[1]。目前的研究热点主要集中在胰腺神经内分泌瘤或转移性胃肠胰腺神经内分泌瘤，在延长患者无进展生存期及总生存期上效果显著，现综述如下。

1 舒尼替尼的临床疗效

1.1 胰腺神经内分泌瘤 多项临床研究均指出舒尼替尼治疗胰腺神经内分泌瘤的效果较好，如Raymond等[2]对66例晚期胰腺神经内分泌瘤进行的Ⅱ期临床试验发现，舒尼替尼对该类神经内分泌瘤的抗肿瘤效果较好。同样在进展期、分化良好的胰腺神经内分泌瘤的Ⅲ期临床研究中（编号为 NCT00428597），将入组的171例患者随机分为舒尼替尼组和安慰剂组（剂量均为37.5mg/d），该研究的独立数据和安全监测委员会在安慰剂组发现较严重的不良反应和死亡病例，故在临床试验早期即中断该项研究[3]。由研究者或盲态独立中心审核评估的中位无进展生存期分别为11.4个月和12.6个月，均高于安慰剂的5.5个月和5.8个月（P＜0.001），Cox比例风险分析发现舒尼替尼组和安慰剂组的客观反应率分别为9.3％ 和0％（P=0.007）。在数据的分界点上，分别报道9例（10％）和21例（25％）死亡病例（HR=0.41,95％CI 0.19～0.89，P=0.02）。研究结束时安慰剂组共有59例患者进入到舒尼替尼组，截止到2010年6月，舒尼替尼组和安慰剂组的死亡人数增至34例和39例，中位生存期分别为30.5个月和24.4个月，但差异无统计学意义，舒尼替尼的肿瘤缓解时间持续为0.9～15个月。

1.2 转移性胃肠胰腺神经内分泌瘤 该类肿瘤是由胃肠原始肿瘤病灶转移所致，大多出现在首发病灶治疗后的复发中，其中肝转移较常见。Strosberg等[4]对14例肝转移的转移性胃肠胰腺神经内分泌瘤，在肝动脉栓塞治疗后1周接受化疗治疗，舒尼替尼的初始剂量为50mg/d，治疗持续最长12个月，获PR 9例（64％），SD 4例（28％）和PD 1例（7％），至中位随访时间（8个月），仍有79％的患者无疾病进展。

1.3 其他神经内分泌瘤 除胰腺神经内分泌瘤外，还研究了其他神经内分泌瘤。Kulke等[5]还对组织学证实为晚期神经内分泌瘤患者进行了多中心Ⅱ期的临床研究，包括41例类癌和66例胰腺肿瘤，并排除脑转移及VEGF使用史患者，用药方案：初始计量为50mg/d，治疗耐受者增量至62.5mg/d或75mg/d，发生3、4级药物毒性者减量至37.5mg/d或25mg/d，两组的中位给药剂量均为50mg/d。类癌的总客观缓解率为2.4％，获部分缓解1例（2.4％），疾病稳定34例（82.9％），疾病进展1例（2.4％），中位缓解时间为3.7个月，中位进展时间为10.2个月，肿瘤缩小43.9％，1年生存率为83.4％；而胰腺肿瘤的总客观缓解率为16.7％，获部分缓解11例（16.7％），疾病稳定45例（68.2％），疾病进展5例（7.6％），中位缓解时间为4.0月，中位进展时间为7.7个月，肿瘤缩小62.1％，1年生存率为81.1％。本项研究中有45例患者因疾病进展终止治疗，11例因不良事件终止治疗。Barriuso等[6]对西班牙的40例神经内分泌瘤患者进行舒尼替尼的回顾性分析，其中胰腺神经内分泌瘤29例（其中分化良好27例），类癌11例，发现总缓解率为7.5％，均为部分缓解（3例），中位无疾病进展为12个月，临床获益者和疾病进展者的中位无疾病进展分别为12个月和4个月，且中位总生存期未达。Lu等[7]对1例恶性直肠类癌伴肝转移患者实施舒尼替尼治疗，初始剂量为25mg，待黄疸改善及出现血小板减少后，减量至12.5mg，经腹部CT检查发现直肠肿瘤及肝转移灶出现缩小，但该患者最终死于呼吸衰竭。

2 舒尼替尼的不良反应

舒尼替尼在神经内分泌瘤的治疗中存在一定的不良反应，如Raymond等[2]报道舒尼替尼的常见不良反应为恶心、呕吐、腹泻及疲劳，而3/4不良反应按照发生率高至低依次为中性粒细胞减少、高血压、腹痛、腹泻、手足综合症、虚弱、疲劳、口腔炎、血小板减少症、食欲减退、恶心、毛发颜色改变、黏膜炎、体重减轻。Kulke等[5]的临床试验采用EQ-5D量表及视觉模拟评分来评价治疗后的生活质量发现患者的生活质量未发生改变，且平均慢性疾病功能评价量表体系和疲乏量表分数提示在治疗的各个周期稳定性较好，但患者的疲乏的报道增多。停药期间疲乏的发生率较高，3级不良反应主要为疲乏（24.3％）、高血压（10.3％）、白细胞减少（14.0％）、淋巴细胞减少（26.2％）、恶心（5.6％）、中性粒细胞减少（29.0％）、血小板减少（8.4％）和呕吐（6.5％），胃肠道出血是唯一的4级不良反应，发生率大于1％。Strosberg等[4]在6例转移性胃肠胰腺神经内分泌瘤的治疗中报道了7项舒尼替尼治疗期间的3级不良反应。Barriuso等的研究发现40例神经内分泌瘤患者舒尼替尼治疗期间常见的不良反应依次为：疲劳、腹泻、贫血、黏膜炎、血小板减少症、手足综合征、中性粒细胞减少症、甲状腺功能减退和高血压，其中37.5％的患者采取减少用量，来缓解药物不良反应的影响。

3 舒尼替尼临床应用的影响因素

为更好评价舒尼替尼治疗治疗神经内分泌瘤的效果，一般采用分层分析及COX多因素分析来探讨效果的影响因素，为神经内分泌瘤的治疗提供依据。Raymond等[2]在性别、种族、年龄、诊断至治疗时间、转移灶数目、ECOG体力状态评分、肿瘤亚型、肿瘤功能状态、既往系统治疗次数、生长抑素类似物使用情况及Ki-67指数进行舒尼替尼疗效的分层分析，得出舒尼替尼组的疗效均优于安慰机组的结论，如有Ki-67指数资料的患者中，舒尼替尼组的中位无进展生存期长于安慰剂组，同样在既往治疗次数大于2及既往采用链脲酶素、氟尿嘧啶及蒽环药物的治疗上，舒尼替尼组的优势较明显，以上均提示舒尼替尼的治疗效果受一般资料的影响，因此应积极询问病情，并据此制定相应的计划。Valle等评[8]估了生长抑素类似物对Raymond[9]研究的影响，发现在治疗期间任何阶段使用生长抑素类似物都不影响治疗效果，但接受治疗的患者比未接受治疗的有更强的优势。Barriuso等[6]的研究指出患者接不接受生长抑素，肿瘤是否为功能性及肿瘤属于类癌或胰腺神经内分泌瘤，对中位无进展生存期无影响。

舒尼替尼作为一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可抑制PDGFR-α/β、c-KIT、Flt3、VEGF-1/2/3、CSF-1R 和 RET等靶点，神经内分泌瘤的有效率较高，但存在较严重的不良反应，应做好用药之间的监测和及时处理。近年来，多种基因的多态性（ABCG2，FLT3，VEGFR2等）对舒尼替尼药效的影响是研究的热点[10]，大多为晚期肾癌等，对神经内分泌瘤的报道较少，这将是舒尼替尼治疗神经内分泌瘤的下一步研究重点。

[1] 汪劭婷,李乃适.舒尼替尼治疗恶性胰岛细胞瘤疗效初探[J].中华内分泌代谢杂志,2011,27（7）：618-620.

[2] Raymond E,Niccoli P,Raoul JL,et al.Updated overall survival and progression-free survival by blinded independent central review of sunitinib versus placebo for patients with advanced unresectable pancreatic neuroendcrine tumors.Poster session presented at：the 47th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology （ASCO）：2011,Jun 3-7；Chicago,IL.

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[4] Strosberg JR,Campos T,Kvols LK.PhaseⅡstudy of sunitinib malate following hepatic artery artery embolization for metastatic gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors（GEP-NETs）[abstract].presented at：the 2009 Gastrointestinal Cancers Symposium,2009,Jan 15-17,San Francisco,CA.

[5] Kulke MH,Lenz HJ,Meropol NJ,et al.Activity of sunitinib in patients with advanced neuroendocrine tumors[J].J Clin Oncol,2008,26（20）：3403-3410.

[6] Barriuso J,Grande E,Quindos M,et al.Sunitinib efficacy and tolerability in patients with neuroendocrine tumors out of a trial：a Spanish multicenter cohort.Poster session presented at：the European Society for Medical Oncology Congress,2010,Oct 8-12；Milan,Italy.

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[8] Uemura H,Shinohara N,Yuasa T,et al.A phaseⅡstudy of sunitinib in Japanese patients with metastatic renal cell carcinoma：insights into the treatment,efficacy and safety[J].Jpn J Clin Oncol,2010,40（3）：194-202.

[9] Valle J,Faivre S,Raoul JL,et al.PhaseⅢ trial of suntinib versus placebo for treatment of pancreatic neuroendocrine tumors：impact of somatostatin analog treatment on progression-free survival.Poster session presented at：The European Society for Medical Oncology Congress,2010,Oct 8-12；Milan,Italy.

[10] Van Erp NP,Eechoute K,van der Veldt AA,et al.Pharmacogenetic pathway analysis for determination of sunitinib-induced toxicity[J].J Clin Oncol,2009,27（26）：4406-4412.